Une étude de phase I comparant la sécurité, la pharmacocinétique et les effets rénaux du VRP-034 et de la polymyxine B commercialisée chez des volontaires sains (VRP-034)
Une étude de Phase I, monocentrique, prospective, en double aveugle, équilibrée, randomisée, à deux traitements, en période unique, à dose unique ascendante (SAD) et à doses multiples, en parallèle, pour comparer l'innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de la formulation test VRP-034 (nouvelle formulation de polymyxine B 500 000 UI) de Venus Remedies Limited par rapport à la polymyxine B pour injection USP (Poly-MxB) 500 000 UI commercialement disponible, chez des sujets humains adultes masculins en bonne santé
Il s'agit d'une étude clinique de phase 1, monocentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée active, conçue pour évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique (PK) et le potentiel d'atténuation de la néphrotoxicité du VRP-034 par rapport à la polymyxine B commercialement disponible chez des volontaires adultes masculins en bonne santé.
Le VRP-034 est une formulation cationique supramoléculaire de polymyxine B développée dans le but d'atténuer la néphrotoxicité associée à la polymyxine B tout en préservant son activité antibactérienne établie contre les pathogènes Gram-négatifs multirésistants. Bien que la polymyxine B reste un traitement de dernier recours important pour les infections graves causées par des organismes résistants aux carbapénèmes, son utilisation clinique est limitée par une toxicité rénale dose-dépendante.
Le VRP-034 a été développé avec une stratégie visant à réduire les lésions rénales sans compromettre l'exposition antimicrobienne, et les études précliniques ont démontré un profil de sécurité rénale amélioré par rapport aux formulations conventionnelles.
Cette étude comprend trois cohortes de dose unique ascendante (SAD) suivies d'une cohorte de doses multiples. Dans la phase SAD, les sujets recevront des doses intraveineuses de polymyxine B basées sur le poids (0,4 mg/kg, 0,75 mg/kg et 1,5 mg/kg) administrées sur des durées de perfusion spécifiées. La cohorte de doses multiples recevra 1,5 mg/kg toutes les 12 heures pendant jusqu'à 2 jours. Un Comité indépendant de surveillance des données de sécurité (DSMB) examinera les données de sécurité et de pharmacocinétique après chaque cohorte SAD avant l'escalade de dose et avant le début de la cohorte de doses multiples. L'objectif principal est d'évaluer l'effet du VRP-034 sur la néphrotoxicité associée à la polymyxine B en utilisant une mesure composite de nouveaux biomarqueurs urinaires de lésion rénale (qualifiés par la FDA américaine). Les objectifs secondaires incluent l'évaluation de la sécurité, de la tolérance et des paramètres pharmacocinétiques.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Sumit Saxena
- Numéro de téléphone: 91-9875910291
- E-mail: pv_hod@venusremedies.com
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Anmol Aggarwal
- E-mail: anmolaggarwal@venusremedies.com
Lieux d'étude
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Gujarat
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Ahmedabad, Gujarat, Inde, 380015
- Veeda Clinical Research Ltd
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Contact:
- Hiren Prajapati, MD (Pharmacology)
- E-mail: Hiren.P1891@veedalifesciences.com
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Sujets humains adultes masculins en bonne santé âgés de 18 à 45 ans inclusivement.
- Poids des sujets dans la plage normale selon les valeurs normales de l'Indice de Masse Corporelle de 18,50 à 28,00 kg/m² inclusivement, avec un poids minimum de 50 kg.
- Sujets en bonne santé normale déterminée par les antécédents médicaux personnels, l'examen clinique et les examens de laboratoire dans la plage cliniquement acceptable.
- Sujets avec une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 90 ml par minute.
- Sujets avec un taux d'hémoglobine supérieur ou égal à 11,5 gm pourcentage au moment du dépistage.
- Le sujet doit être non-fumeur, non alcoolique. Détails supplémentaires comme mentionné dans le protocole approuvé
Critères d'exclusion :
- Présence de maladies significatives ou de résultats anormaux cliniquement significatifs lors du dépistage comme les antécédents médicaux, l'examen physique, les évaluations de laboratoire, l'ECG et la radiographie pulmonaire.
- Antécédents ou présence de maladies ou troubles significatifs cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, endocriniens, immunologiques, dermatologiques, neurologiques, urogénitaux ou psychiatriques.
- Utilisation de tout traitement hormonal de substitution dans les trois mois précédant l'admission.
- Injection en dépôt ou implant de tout médicament dans les trois mois précédant l'admission.
- Sujets présentant un déficit en G6PD.
- Échographie anormale des reins, des uretères et de la vessie (USG KUB) ou résultats cliniquement significatifs chez les volontaires.
- Difficulté à donner du sang.
- Test de dépistage positif pour un ou plusieurs des éléments suivants : VIH, hépatite B, hépatite C ou syphilis RPR.
- Tout autre problème qui, selon le jugement de l'investigateur, rendra le sujet inéligible à la participation à l'étude. Détails supplémentaires comme mentionné dans le protocole approuvé
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1
VRP-034 (Nouvelle formulation de Polymyxine B 500 000 UI) de Venus Remedies Limited et Poly-MxB (Polymyxine B commercialisée 500 000 UI) dose de 0,4 mg par kg dans la première cohorte SAD, total 6 sujets (3 sujets recevant soit VRP-034 soit Poly-MxB), perfusion intraveineuse de 1,5 heures.
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VRP-034 (Nouvelle formulation de polymyxine B 500 000 UI) de Venus Remedies Limited
Polymyxine B 500 000 UI disponible dans le commerce (Poly-MxB)
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Expérimental: Cohorte 2
VRP-034 (Nouvelle formulation de Polymyxine B 500 000 UI) de Venus Remedies Limited et Poly-MxB (Polymyxine B 500 000 UI commercialisée) à la dose de 0,75 mg par kg dans la première cohorte SAD, total de 6 sujets (3 sujets recevant soit VRP-034 soit Poly-MxB), perfusion IV de 1,5 heures.
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VRP-034 (Nouvelle formulation de polymyxine B 500 000 UI) de Venus Remedies Limited
Polymyxine B 500 000 UI disponible dans le commerce (Poly-MxB)
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Expérimental: Cohorte 3
VRP-034 (Nouvelle formulation de Polymyxine B 500 000 UI) de Venus Remedies Limited et Poly-MxB (Polymyxine B 500 000 UI commercialisée) dose de 1,5 mg par kg dans la première cohorte SAD, total 6 sujets (3 sujets recevant soit VRP-034 soit Poly-MxB), perfusion intraveineuse de 3 heures.
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VRP-034 (Nouvelle formulation de polymyxine B 500 000 UI) de Venus Remedies Limited
Polymyxine B 500 000 UI disponible dans le commerce (Poly-MxB)
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Expérimental: Cohorte 4
VRP-034 (Nouvelle formulation de Polymyxine B 500 000 UI) de Venus Remedies Limited et Poly-MxB (Polymyxine B commercialisée 500 000 UI) à des doses de 1,5 mg par kg dans la quatrième cohorte multidose (administration toutes les 12 heures pendant deux jours, total de quatre doses), total de 18 à 30 sujets (9 à 15 sujets recevant soit VRP-034 soit Poly-MxB), perfusion IV de 3 heures.
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VRP-034 (Nouvelle formulation de polymyxine B 500 000 UI) de Venus Remedies Limited
Polymyxine B 500 000 UI disponible dans le commerce (Poly-MxB)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Moyenne géométrique des variations en plis par rapport à la valeur initiale pour six biomarqueurs rénaux urinaires (CLU, CysC, KIM-1, NAG, NGAL, OPN), chacun normalisé à la créatinine urinaire (mesure composite)
Délai: 48 heures après la première dose (cohorte à doses multiples) ; 24 heures après l'administration (cohortes SAD 2 et 3)
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La mesure composite (CM) est calculée pour chaque sujet comme la moyenne géométrique des variations en facteur par rapport à la valeur initiale de six biomarqueurs urinaires : la clustérine (CLU), la cystatine C (CysC), la molécule-1 de lésion rénale (KIM-1), la N-acétyl-β-D-glucosaminidase (NAG), la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) et l'ostéopontine (OPN). Chaque biomarqueur est normalisé à la créatinine urinaire avant analyse. La variation en facteur est définie comme le rapport des valeurs normalisées post-dose aux valeurs pré-dose. La CM est calculée comme l'exponentielle de la moyenne arithmétique des variations en facteur transformées en logarithme népérien. Une valeur CM de 1,0 indique l'absence de changement par rapport à la valeur initiale, tandis que des valeurs plus élevées indiquent une néphrotoxicité accrue et des valeurs plus faibles indiquent une néphrotoxicité réduite. La CM transformée en logarithme népérien (ln[CM]) sera comparée entre les groupes de traitement à l'aide d'un modèle d'analyse de variance (ANOVA). |
48 heures après la première dose (cohorte à doses multiples) ; 24 heures après l'administration (cohortes SAD 2 et 3)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Moyenne géométrique des variations en plis par rapport à la valeur de base de six biomarqueurs d'atteinte rénale urinaires (CLU, CysC, KIM-1, NAG, NGAL, OPN), chacun normalisé à la créatinine urinaire (mesure composite)
Délai: 24 heures après la première dose (cohorte à doses multiples) ; 48 heures après l'administration (cohortes SAD 2 et 3)
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La mesure composite (MC) est calculée pour chaque sujet comme la moyenne géométrique des changements de rapport par rapport à la valeur de base de six biomarqueurs urinaires : la clusterine (CLU), la cystatine-C (CysC), la molécule-1 de lésion rénale (KIM-1), la N-acétyl-β-D-glucosaminidase (NAG), la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) et l'ostéopontine (OPN). Chaque biomarqueur est normalisé par rapport à la créatinine urinaire avant l'analyse. Le changement de rapport est défini comme le rapport entre les valeurs normalisées post-dose et pré-dose. La MC est calculée comme l'exponentielle de la moyenne arithmétique des changements de rapport transformés par le logarithme népérien. Une valeur de MC de 1,0 indique aucun changement par rapport à la valeur de base, tandis que des valeurs plus élevées indiquent une néphrotoxicité accrue et des valeurs plus basses indiquent une néphrotoxicité réduite. La MC transformée par le logarithme népérien (ln[MC]) sera comparée entre les groupes de traitement à l'aide d'un modèle d'analyse de variance (ANOVA). |
24 heures après la première dose (cohorte à doses multiples) ; 48 heures après l'administration (cohortes SAD 2 et 3)
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) de la polymyxine B
Délai: Cohortes SAD : jusqu'à 48 heures après l'administration ; cohorte à doses multiples : jusqu'à 12 heures après la première dose et jusqu'à 48 heures après la quatrième dose.
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Le Cmax sera dérivé des données de concentration plasmatique en fonction du temps en utilisant une analyse non compartimentale et résumé par groupe de traitement.
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Cohortes SAD : jusqu'à 48 heures après l'administration ; cohorte à doses multiples : jusqu'à 12 heures après la première dose et jusqu'à 48 heures après la quatrième dose.
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC0-t) de la polymyxine B
Délai: Cohortes SAD : jusqu'à 48 heures après l'administration ; cohorte à doses multiples : jusqu'à 12 heures après la première dose et jusqu'à 48 heures après la quatrième dose
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L'AUC0-t sera calculée en utilisant des méthodes non compartimentales, et résumée par groupe de traitement.
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Cohortes SAD : jusqu'à 48 heures après l'administration ; cohorte à doses multiples : jusqu'à 12 heures après la première dose et jusqu'à 48 heures après la quatrième dose
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Nombre de participants présentant une insuffisance rénale aiguë (IRA) selon les critères RIFLE
Délai: Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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L'AKI sera évaluée en utilisant les variations de la créatinine sérique par rapport aux valeurs initiales et classée selon les critères RIFLE (Risque, Lésion, Insuffisance).
L'incidence sera résumée par groupe de traitement.
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Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Variation par rapport à la valeur initiale de la créatinine sérique
Délai: Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Les valeurs de créatinine sérique seront mesurées et résumées en tant que variation par rapport à la valeur initiale par groupe de traitement et par point temporel.
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Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Variation par rapport à la valeur initiale de l'azote uréique sanguin (BUN)
Délai: Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Les valeurs de BUN seront mesurées et résumées en tant que variation par rapport à la valeur initiale par groupe de traitement et point temporel.
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Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Variation par rapport à la valeur initiale de la créatinine urinaire
Délai: Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Les niveaux de créatinine urinaire seront mesurés et résumés sous forme d'écart par rapport à la valeur initiale par groupe de traitement et point temporel.
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Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Changement par rapport à la valeur initiale de l'albumine urinaire
Délai: Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Les niveaux d'albumine urinaire seront mesurés et résumés sous forme de changement par rapport à la ligne de base par groupe de traitement et point temporel.
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Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Variation par rapport à la valeur initiale des protéines totales urinaires
Délai: Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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La protéinurie totale sera mesurée et résumée sous forme de changement par rapport à la valeur initiale par groupe de traitement et point temporel.
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Baseline (pré-dose), Jour 1, Jour 2, Jour 7, Jour 14
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Nombre de participants présentant des événements indésirables émergents du traitement (EIET)
Délai: De la première dose jusqu'au jour 14
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Les événements indésirables émergents du traitement (EIET) sont définis comme tout événement indésirable survenant ou s'aggravant après l'administration du médicament de l'étude.
Les EIET seront résumés par groupe de traitement, sévérité (CTCAE v5.0) et relation avec le médicament de l'étude.
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De la première dose jusqu'au jour 14
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Hiren Prajapati, MD Pharmacology, Veeda Clinical Research
Publications et liens utiles
Publications générales
- Vishwakarma K, Bisht A, Kumar P, Kumar S, Akhter J, Payasi A, Chaudhary S, Aggarwal A. Toxicokinetic profiling of VRP-034: Evaluating its potential in mitigating polymyxin-B-associated nephrotoxicity. Int J Antimicrob Agents. 2025 Feb;65(2):107393. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2024.107393. Epub 2024 Nov 28.
- Payasi A, Yadav MK, Chaudhary S, Aggarwal A. Evaluating nephrotoxicity reduction in a novel polymyxin B formulation: insights from a 3D kidney-on-a-chip model. Antimicrob Agents Chemother. 2024 Oct 8;68(10):e0021924. doi: 10.1128/aac.00219-24. Epub 2024 Sep 3.
- Pye K, Tasinato E, Shuttleworth S, Devlin C, Brown C. Comparison of the Impact of VRP-034 and Polymyxin B upon Markers of Kidney Injury in Human Proximal Tubule Monolayers In Vitro. Antibiotics (Basel). 2024 Jun 6;13(6):530. doi: 10.3390/antibiotics13060530.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- néphrotoxicité
- Lésion rénale aiguë
- NGAL
- Cystatine C
- ELISA
- biomarqueurs des lésions rénales
- Polymyxine B
- KIM-1
- Clusterine
- Ostéopontine
- VRP-034
- PMB
- formulation cationique supramoléculaire
- nouveaux biomarqueurs urinaires de lésion rénale
- lésion rénale associée à la polymyxine B
- Programme de Protection Rénale
- NAG
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Maladies urogénitales masculines
- Maladies rénales
- Maladies urologiques
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Insuffisance rénale
- Lésion rénale aiguë
- Peptides
- Acides aminés, peptides et protéines
- Protéines
- Lipides
- Composés polycycliques
- Protéines membranaires
- Composés macrocycliques
- Peptides, cyclique
- Lipopeptides
- Polymyxines
- Peptides cationiques antimicrobiens
- Peptides antimicrobiens
- Protéines Cytotoxiques Formant des Pores
- Polymyxine B
Autres numéros d'identification d'étude
- 23-VIN-0367
- CTRI/2026/02/104919 (Identificateur de registre: Clinical Trials Registry - India)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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