Uno studio di Fase I che confronta la sicurezza, la farmacocinetica e gli effetti renali di VRP-034 e della polimixina B commercializzata in volontari sani (VRP-034)
Studio Monocentrico, Prospettico, in Doppio Cieco, Bilanciato, Randomizzato, a Due Trattamenti, Monoperiodo, a Dose Singola Ascendente (SAD) e a Dosi Multiple, Parallelo, di Fase I, per Confrontare la Sicurezza, la Tollerabilità e la Farmacocinetica della Formulazione Test VRP-034 (Nuova Formulazione di Polimixina B 500.000 UI) della Venus Remedies Limited rispetto alla Polimixina B per Iniezione USP (Poly-MxB) 500.000 UI Commercialmente Disponibile in Soggetti Umani Adulti Maschi Sani Normali
Questo è uno studio clinico di Fase 1, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato attivo, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e il potenziale di attenuazione della nefrotossicità di VRP-034 rispetto alla polimixina B disponibile in commercio, in volontari maschi adulti sani.
VRP-034 è una formulazione cationica supramolecolare di polimixina B sviluppata con l'obiettivo di mitigare la nefrotossicità associata alla polimixina B preservando la sua consolidata attività antibatterica contro patogeni Gram-negativi multiresistenti. Sebbene la polimixina B rimanga un'importante terapia di ultima linea per infezioni gravi causate da organismi resistenti ai carbapenemi, il suo uso clinico è limitato dalla tossicità renale dose-dipendente.
VRP-034 è stato sviluppato con una strategia mirata a ridurre il danno renale senza compromettere l'esposizione antimicrobica, e studi preclinici hanno dimostrato un profilo di sicurezza renale migliorato rispetto alle formulazioni convenzionali.
Questo studio consiste in tre coorti di dose singola ascendente (SAD) seguite da una coorte a dosi multiple. Nella fase SAD, i soggetti riceveranno dosi endovenose di polimixina B basate sul peso (0,4 mg/kg, 0,75 mg/kg e 1,5 mg/kg) somministrate per durate di infusione specificate. La coorte a dosi multiple riceverà 1,5 mg/kg ogni 12 ore per un massimo di 2 giorni. Un Comitato Indipendente di Monitoraggio della Sicurezza dei Dati (DSMB) esaminerà i dati di sicurezza e farmacocinetica dopo ogni coorte SAD prima dell'escalation di dose e prima dell'inizio della coorte a dosi multiple. L'obiettivo primario è valutare l'effetto di VRP-034 sulla nefrotossicità associata alla polimixina B utilizzando una misura composita di nuovi biomarcatori urinari di danno renale (qualificati dalla FDA statunitense). Gli obiettivi secondari includono la valutazione della sicurezza, tollerabilità e parametri farmacocinetici.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Sumit Saxena
- Numero di telefono: 91-9875910291
- Email: pv_hod@venusremedies.com
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Anmol Aggarwal
- Email: anmolaggarwal@venusremedies.com
Luoghi di studio
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Gujarat
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Ahmedabad, Gujarat, India, 380015
- Veeda Clinical Research Ltd
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Contatto:
- Hiren Prajapati, MD (Pharmacology)
- Email: Hiren.P1891@veedalifesciences.com
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Soggetti umani adulti maschi sani di età compresa tra 18 e 45 anni, inclusi entrambi.
- Peso dei soggetti entro l'intervallo normale secondo i valori normali per l'Indice di Massa Corporea da 18,50 a 28,00 kg/m2, inclusi entrambi con un peso minimo di 50 kg.
- Soggetti in normale stato di salute determinato da anamnesi personale, esame clinico ed esami di laboratorio entro l'intervallo clinicamente accettabile.
- Soggetto con Clearance della creatinina maggiore o uguale a 90 ml al minuto.
- Soggetti con emoglobina maggiore o uguale a 11,5 gm percentuale al momento dello screening.
- Il soggetto deve essere non fumatore, non alcolista. Ulteriori dettagli come menzionato nel protocollo approvato
Criteri di esclusione:
- Avere malattie significative o reperti anormali clinicamente significativi durante lo screening come anamnesi medica, esame fisico, valutazioni di laboratorio, ECG e radiografia del torace.
- Storia o presenza di malattie o disturbi significativi cardiovascolari, polmonari, epatici, renali, gastrointestinali, endocrini, immunologici, dermatologici, neurologici, urogenitali o psichiatrici.
- Uso di qualsiasi terapia ormonale sostitutiva entro tre mesi prima dell'ammissione.
- Iniezione depot o impianto di qualsiasi farmaco entro tre mesi prima dell'ammissione
- Soggetti con carenza di G6PD.
- Ecografia KUB anormale o reperti clinicamente significativi nei volontari
- Difficoltà nel donare il sangue.
- Test di screening positivo per uno o più di: HIV, Epatite B ed Epatite C o sifilide RPR.
- Qualsiasi altro problema che, secondo il giudizio dello Sperimentatore, renderà il soggetto non idoneo alla partecipazione allo studio Ulteriori dettagli come menzionato nel protocollo approvato
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Cohorte 1
VRP-034 (Nuova formulazione di Polimixina B 500.000 UI) della Venus Remedies Limited e Poly-MxB (Polimixina B commercializzata 500.000 UI) dose di 0,4 mg per kg nella prima coorte SAD, totale 6 soggetti (3 soggetti riceveranno VRP-034 o Poly-MxB), infusione endovenosa di 1,5 ore.
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VRP-034 (Nuova formulazione di polimixina B 500.000 UI) di Venus Remedies Limited
Polimixina B 500.000 UI disponibile in commercio (Poly-MxB)
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Sperimentale: Cohorte 2
VRP-034 (Nuova formulazione di Polimixina B 500.000 UI) di Venus Remedies Limited e Poly-MxB (Polimixina B commercializzata 500.000 UI) dose di 0,75 mg per kg nella prima coorte SAD, totale 6 soggetti (3 soggetti riceveranno VRP-034 o Poly-MxB), infusione EV di 1,5 ore.
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VRP-034 (Nuova formulazione di polimixina B 500.000 UI) di Venus Remedies Limited
Polimixina B 500.000 UI disponibile in commercio (Poly-MxB)
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Sperimentale: Cohorte 3
VRP-034 (Nuova formulazione di Polimixina B 500.000 UI) di Venus Remedies Limited e Poly-MxB (Polimixina B 500.000 UI commercializzata) dose di 1,5 mg per kg nella prima coorte SAD, totale 6 soggetti (3 soggetti riceveranno VRP-034 o Poly-MxB), infusione endovenosa di 3 ore.
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VRP-034 (Nuova formulazione di polimixina B 500.000 UI) di Venus Remedies Limited
Polimixina B 500.000 UI disponibile in commercio (Poly-MxB)
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Sperimentale: Cohort 4
VRP-034 (Nuova formulazione di Polimixina B 500.000 UI) di Venus Remedies Limited e Poly-MxB (Polimixina B 500.000 UI in commercio) dosi di 1,5 mg per kg nel quarto gruppo multidose (somministrazione due volte al giorno per due giorni, totale quattro dosi), totale 18-30 soggetti (9-15 soggetti riceveranno VRP-034 o Poly-MxB), infusione endovenosa di 3 ore.
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VRP-034 (Nuova formulazione di polimixina B 500.000 UI) di Venus Remedies Limited
Polimixina B 500.000 UI disponibile in commercio (Poly-MxB)
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Media Geometrica delle Variazioni Multiple dalla Baseline in Sei Biomarcatori di Danno Renale Urinari (CLU, CysC, KIM-1, NAG, NGAL, OPN), Ciascuno Normalizzato alla Creatinina Urinaria (Misura Composita)
Lasso di tempo: 48 ore dopo la prima dose (coorte a dosi multiple); 24 ore dopo la somministrazione (coorti SAD 2 e 3)
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La misura composita (MC) viene calcolata per ciascun soggetto come media geometrica delle variazioni in fold rispetto al basale di sei biomarcatori urinari: Clusterina (CLU), Cistatina-C (CysC), Molecola di danno renale-1 (KIM-1), N-acetil-β-D-glucosaminidasi (NAG), Lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL) e Osteopontina (OPN). Ciascun biomarcatore viene normalizzato rispetto alla creatinina urinaria prima dell'analisi. La variazione in fold è definita come il rapporto tra i valori normalizzati post-dose e pre-dose. La MC viene calcolata come esponenziale della media aritmetica delle variazioni in fold trasformate in logaritmo naturale. Un valore MC di 1,0 indica nessuna variazione rispetto al basale, mentre valori più alti indicano una nefrotossicità aumentata e valori più bassi indicano una nefrotossicità ridotta. La MC trasformata in logaritmo naturale (ln[MC]) sarà confrontata tra i gruppi di trattamento utilizzando un modello di analisi della varianza (ANOVA). |
48 ore dopo la prima dose (coorte a dosi multiple); 24 ore dopo la somministrazione (coorti SAD 2 e 3)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Media geometrica delle variazioni in fold rispetto al basale di sei biomarcatori di danno renale urinari (CLU, CysC, KIM-1, NAG, NGAL, OPN), ciascuno normalizzato alla creatinina urinaria (misura composita)
Lasso di tempo: 24 ore dopo la prima dose (coorte a dosi multiple); 48 ore dopo la somministrazione (coorti SAD 2 e 3)
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La misura composita (MC) viene calcolata per ogni soggetto come media geometrica delle variazioni in fold rispetto al basale di sei biomarcatori urinari: Clusterina (CLU), Cistatina-C (CysC), Molecola di danno renale-1 (KIM-1), N-acetil-β-D-glucosaminidasi (NAG), Lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL) e Osteopontina (OPN). Ogni biomarcatore viene normalizzato alla creatinina urinaria prima dell'analisi. La variazione in fold è definita come il rapporto tra i valori normalizzati post-dose e pre-dose. La MC viene calcolata come l'esponenziale della media aritmetica delle variazioni in fold trasformate in logaritmo naturale. Un valore MC di 1,0 indica nessuna variazione rispetto al basale, mentre valori più alti indicano una nefrotossicità aumentata e valori più bassi indicano una nefrotossicità ridotta. La MC trasformata in logaritmo naturale (ln[MC]) verrà confrontata tra i gruppi di trattamento utilizzando un modello di analisi della varianza (ANOVA). |
24 ore dopo la prima dose (coorte a dosi multiple); 48 ore dopo la somministrazione (coorti SAD 2 e 3)
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Concentrazione plasmatica massima (Cmax) della polimixina B
Lasso di tempo: Cohort SAD: fino a 48 ore dopo la dose; cohort a dosi multiple: fino a 12 ore dopo la prima dose e fino a 48 ore dopo la quarta dose.
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Il Cmax sarà derivato dai dati di concentrazione plasmatica-tempo utilizzando un'analisi non compartimentale e riassunto per gruppo di trattamento.
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Cohort SAD: fino a 48 ore dopo la dose; cohort a dosi multiple: fino a 12 ore dopo la prima dose e fino a 48 ore dopo la quarta dose.
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Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC0-t) della polimixina B
Lasso di tempo: Cohort SAD: fino a 48 ore dopo la dose; cohort a dosi multiple: fino a 12 ore dopo la prima dose e fino a 48 ore dopo la quarta dose
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L'AUC0-t sarà calcolata utilizzando metodi non compartimentali e riassunta per gruppo di trattamento.
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Cohort SAD: fino a 48 ore dopo la dose; cohort a dosi multiple: fino a 12 ore dopo la prima dose e fino a 48 ore dopo la quarta dose
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Numero di partecipanti con danno renale acuto (AKI) in base ai criteri RIFLE
Lasso di tempo: Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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L'AKI sarà valutata utilizzando le variazioni della creatinina sierica rispetto al basale e classificata secondo i criteri RIFLE (Rischio, Danno, Insufficienza).
L'incidenza sarà riassunta per gruppo di trattamento.
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Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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Variazione dalla baseline della creatinina sierica
Lasso di tempo: Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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I valori della creatinina sierica saranno misurati e riassunti come variazione rispetto al basale per gruppo di trattamento e punto temporale.
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Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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Variazione dalla baseline dell'azoto ureico nel sangue (BUN)
Lasso di tempo: Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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I valori BUN saranno misurati e riassunti come variazione rispetto al basale per gruppo di trattamento e punto temporale.
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Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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Variazione rispetto al basale nella creatinina urinaria
Lasso di tempo: Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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I livelli di creatinina urinaria saranno misurati e riassunti come variazione rispetto al basale per gruppo di trattamento e punto temporale.
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Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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Variazione dall'iniziale dell'albumina urinaria
Lasso di tempo: Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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I livelli di albumina urinaria verranno misurati e riassunti come variazione rispetto al basale per gruppo di trattamento e punto temporale.
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Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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Variazione dalla baseline della proteina totale nelle urine
Lasso di tempo: Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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Le proteine totali urinarie saranno misurate e riassunte come variazione rispetto al basale per gruppo di trattamento e punto temporale.
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Baseline (pre-dose), Giorno 1, Giorno 2, Giorno 7, Giorno 14
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Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)
Lasso di tempo: Dal primo dosaggio fino al Giorno 14
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Gli eventi avversi insorti durante il trattamento (TEAE) sono definiti come qualsiasi evento avverso che si verifica o peggiora dopo la somministrazione del farmaco in studio.
I TEAE saranno riepilogati per gruppo di trattamento, gravità (CTCAE v5.0) e relazione con il farmaco in studio.
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Dal primo dosaggio fino al Giorno 14
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Hiren Prajapati, MD Pharmacology, Veeda Clinical Research
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Vishwakarma K, Bisht A, Kumar P, Kumar S, Akhter J, Payasi A, Chaudhary S, Aggarwal A. Toxicokinetic profiling of VRP-034: Evaluating its potential in mitigating polymyxin-B-associated nephrotoxicity. Int J Antimicrob Agents. 2025 Feb;65(2):107393. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2024.107393. Epub 2024 Nov 28.
- Payasi A, Yadav MK, Chaudhary S, Aggarwal A. Evaluating nephrotoxicity reduction in a novel polymyxin B formulation: insights from a 3D kidney-on-a-chip model. Antimicrob Agents Chemother. 2024 Oct 8;68(10):e0021924. doi: 10.1128/aac.00219-24. Epub 2024 Sep 3.
- Pye K, Tasinato E, Shuttleworth S, Devlin C, Brown C. Comparison of the Impact of VRP-034 and Polymyxin B upon Markers of Kidney Injury in Human Proximal Tubule Monolayers In Vitro. Antibiotics (Basel). 2024 Jun 6;13(6):530. doi: 10.3390/antibiotics13060530.
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Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie urogenitali
- Malattie urogenitali maschili
- Malattie renali
- Malattie urologiche
- Malattie urogenitali femminili
- Malattie urogenitali femminili e complicanze della gravidanza
- Insufficienza renale
- Danno renale acuto
- Peptidi
- Aminoacidi, peptidi e proteine
- Proteine
- Lipidi
- Composti policiclici
- Proteine della membrana
- Composti macrociclici
- Peptidi, ciclici
- Lipopeptidi
- Polimixine
- Peptidi Cationici Antimicrobici
- Peptidi Antimicrobici
- Proteine Citotossiche Formanti Pori
- Polimixina B
Altri numeri di identificazione dello studio
- 23-VIN-0367
- CTRI/2026/02/104919 (Identificatore di registro: Clinical Trials Registry - India)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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