Um Estudo de Fase I Comparando a Segurança, Farmacocinética e Efeitos Renais do VRP-034 e da Polimixina B Comercializada em Voluntários Saudáveis (VRP-034)
Um Estudo de Fase I, Monocêntrico, Prospetivo, Duplamente-cego, Equilibrado, Aleatorizado, de Dois Tratamentos, Período Único, Dose Ascendente Única (SAD) e Dose Múltipla, Paralelo, para Comparar a Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética da Formulação de Teste VRP-034 (Nova Formulação de Polimixina B 500.000 UI) da Venus Remedies Limited vs a Polimixina B para Injeção USP (Poly-MxB) 500.000 UI Comercialmente Disponível em Sujeitos Humanos Masculinos Adultos Saudáveis Normais
Este é um estudo clínico de Fase 1, monocêntrico, randomizado, duplamente cego e controlado ativamente, concebido para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e o potencial de atenuação da nefrotoxicidade do VRP-034 em comparação com a polimixina B disponível comercialmente em voluntários adultos saudáveis do sexo masculino.
O VRP-034 é uma formulação catiónica supramolecular de polimixina B desenvolvida com o objetivo de mitigar a nefrotoxicidade associada à polimixina B, mantendo a sua atividade antibacteriana estabelecida contra patógenos Gram-negativos multirresistentes. Embora a polimixina B continue a ser uma importante terapia de último recurso para infeções graves causadas por organismos resistentes aos carbapenemos, o seu uso clínico é limitado pela toxicidade renal dose-dependente.
O VRP-034 foi desenvolvido com uma estratégia destinada a reduzir a lesão renal sem comprometer a exposição antimicrobiana, e estudos pré-clínicos demonstraram um perfil de segurança renal melhorado em comparação com formulações convencionais.
Este estudo consiste em três coortes de dose única ascendente (SAD), seguidas de uma coorte de dose múltipla. Na fase SAD, os sujeitos receberão doses intravenosas de polimixina B baseadas no peso (0,4 mg/kg, 0,75 mg/kg e 1,5 mg/kg), administradas durante durações de infusão especificadas. A coorte de dose múltipla receberá 1,5 mg/kg a cada 12 horas durante até 2 dias. Um Comité Independente de Monitorização de Segurança de Dados (DSMB) irá rever os dados de segurança e farmacocinética após cada coorte SAD antes da escalada de dose e antes do início da coorte de dose múltipla. O objetivo principal é avaliar o efeito do VRP-034 na nefrotoxicidade associada à polimixina B, utilizando uma medida composta de novos biomarcadores urinários de lesão renal (qualificados pela US FDA). Os objetivos secundários incluem a avaliação da segurança, tolerabilidade e parâmetros farmacocinéticos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Sumit Saxena
- Número de telefone: 91-9875910291
- E-mail: pv_hod@venusremedies.com
Estude backup de contato
- Nome: Anmol Aggarwal
- E-mail: anmolaggarwal@venusremedies.com
Locais de estudo
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Gujarat
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Ahmedabad, Gujarat, Índia, 380015
- Veeda Clinical Research Ltd
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Contato:
- Hiren Prajapati, MD (Pharmacology)
- E-mail: Hiren.P1891@veedalifesciences.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Sujeitos humanos adultos do sexo masculino saudáveis com idades entre os 18 e os 45 anos, inclusive.
- Peso dos sujeitos dentro do intervalo normal de acordo com os valores normais do Índice de Massa Corporal 18,50 a 28,00 kg/m2, inclusive, com um peso mínimo de 50 kg.
- Sujeitos com saúde normal, determinada por historial médico pessoal, exame clínico e exames laboratoriais dentro do intervalo clinicamente aceitável.
- Sujeito com Clearance de creatinina superior e igual a 90 ml por minuto.
- Sujeitos com hemoglobina superior e igual a 11,5 gm por cento no momento do rastreio.
- O sujeito deve ser não fumador, não alcoólico. Mais detalhes conforme mencionado no protocolo aprovado
Critérios de Exclusão:
- Ter doenças significativas ou achados anormais clinicamente significativos durante o rastreio, como historial médico, exame físico, avaliações laboratoriais, ECG e raio-X ao tórax.
- Historial ou presença de doença ou distúrbio significativo cardiovascular, pulmonar, hepático, renal, gastrointestinal, endócrino, imunológico, dermatológico, neurológico, urogenital ou psiquiátrico.
- Uso de qualquer terapia de reposição hormonal nos três meses anteriores à admissão.
- Injeção de depósito ou implante de qualquer medicamento nos três meses anteriores à admissão.
- Sujeitos com deficiência de G6PD.
- USG KUB anormal ou achados clinicamente significativos em voluntários.
- Dificuldade em doar sangue.
- Teste de rastreio positivo para qualquer um ou mais, ou seja, VIH, Hepatite B e Hepatite C ou sífilis RPR.
- Qualquer outro problema que, a critério do Investigador, torne o sujeito inelegível para a participação no estudo. Mais detalhes conforme mencionado no protocolo aprovado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Cohorte 1
VRP-034 (Nova formulação de Polimixina B 500.000 UI) da Venus Remedies Limited e Poly-MxB (Polimixina B comercializada 500.000 UI) dose de 0,4 mg por kg na primeira coorte SAD, total de 6 sujeitos (3 sujeitos receberão VRP-034 ou Poly-MxB), infusão IV de 1,5 horas.
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VRP-034 (Formulação inovadora de polimixina B 500.000 UI) da Venus Remedies Limited
Polimixina B 500.000 UI disponível comercialmente (Poly-MxB)
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Experimental: Cohorte 2
VRP-034 (Nova formulação de Polimixina B 500.000 UI) da Venus Remedies Limited e Poly-MxB (Polimixina B 500.000 UI comercializada) dose de 0,75 mg por kg na primeira coorte SAD, total de 6 sujeitos (3 sujeitos receberão VRP-034 ou Poly-MxB), infusão intravenosa de 1,5 horas.
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VRP-034 (Formulação inovadora de polimixina B 500.000 UI) da Venus Remedies Limited
Polimixina B 500.000 UI disponível comercialmente (Poly-MxB)
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Experimental: Cohorte 3
VRP-034 (Nova formulação de Polimixina B 500.000 UI) da Venus Remedies Limited e Poly-MxB (Polimixina B 500.000 UI comercializada) dose de 1,5 mg por kg na primeira coorte SAD, total de 6 sujeitos (3 sujeitos receberão VRP-034 ou Poly-MxB), infusão IV de 3 horas.
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VRP-034 (Formulação inovadora de polimixina B 500.000 UI) da Venus Remedies Limited
Polimixina B 500.000 UI disponível comercialmente (Poly-MxB)
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Experimental: Cohorte 4
VRP-034 (Nova formulação de Polimixina B 500.000 UI) da Venus Remedies Limited e Poly-MxB (Polimixina B 500.000 UI comercializada) doses de 1,5 mg por kg no quarto Grupo Multidose (administração de 12 em 12 horas durante dois dias, total de quatro doses), total de 18-30 sujeitos (9-15 sujeitos a receber VRP-034 ou Poly-MxB), infusão intravenosa de 3 horas.
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VRP-034 (Formulação inovadora de polimixina B 500.000 UI) da Venus Remedies Limited
Polimixina B 500.000 UI disponível comercialmente (Poly-MxB)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Média Geométrica das Variações em Dobro em Relação à Linha de Base em Seis Biomarcadores de Lesão Renal Urinária (CLU, CysC, KIM-1, NAG, NGAL, OPN), Cada Um Normalizado à Creatinina Urinária (Medida Composta)
Prazo: 48 horas após a primeira dose (coorte de dose múltipla); 24 horas após a administração (coortes SAD 2 e 3)
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A medida composta (CM) é calculada para cada sujeito como a média geométrica das variações em relação à linha de base de seis biomarcadores urinários: Clusterina (CLU), Cistatina-C (CysC), Molécula-1 de Lesão Renal (KIM-1), N-acetil-β-D-glucosaminidase (NAG), Lipocalina Associada à Gelatinase de Neutrófilos (NGAL) e Osteopontina (OPN). Cada biomarcador é normalizado à creatinina urinária antes da análise. A variação é definida como a razão entre os valores normalizados pós-dose e pré-dose. A CM é calculada como o exponencial da média aritmética das variações transformadas em logaritmo natural. Um valor de CM de 1,0 indica nenhuma alteração em relação à linha de base, enquanto valores mais elevados indicam aumento da nefrotoxicidade e valores mais baixos indicam redução da nefrotoxicidade. A CM transformada em logaritmo natural (ln[CM]) será comparada entre os grupos de tratamento utilizando um modelo de análise de variância (ANOVA). |
48 horas após a primeira dose (coorte de dose múltipla); 24 horas após a administração (coortes SAD 2 e 3)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Média Geométrica das Variações em Dobre a Partir da Linha de Base em Seis Biomarcadores de Lesão Renal Urinária (CLU, CysC, KIM-1, NAG, NGAL, OPN), Cada um Normalizado à Creatinina Urinária (Medida Composta)
Prazo: 24 horas após a primeira dose (coorte de múltiplas doses); 48 horas após a administração (coortes SAD 2 e 3)
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A medida composta (CM) é calculada para cada sujeito como a média geométrica das variações em relação à linha de base em seis biomarcadores urinários: Clusterina (CLU), Cistatina-C (CysC), Molécula-1 de Lesão Renal (KIM-1), N-acetil-β-D-glucosaminidase (NAG), Lipocalina Associada à Gelatinase de Neutrófilos (NGAL) e Osteopontina (OPN). Cada biomarcador é normalizado à creatinina urinária antes da análise. A variação é definida como a razão entre os valores normalizados pós-dose e pré-dose. A CM é calculada como o exponencial da média aritmética das variações transformadas em logaritmo natural. Um valor de CM de 1,0 indica ausência de alteração em relação à linha de base, enquanto valores mais elevados indicam aumento da nefrotoxicidade e valores mais baixos indicam redução da nefrotoxicidade. A CM transformada em logaritmo natural (ln[CM]) será comparada entre os grupos de tratamento utilizando um modelo de análise de variância (ANOVA). |
24 horas após a primeira dose (coorte de múltiplas doses); 48 horas após a administração (coortes SAD 2 e 3)
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Concentração plasmática máxima (Cmax) da polimixina B
Prazo: Cohortes de dose única (SAD): até 48 horas após a dose; cohorte de doses múltiplas: até 12 horas após a primeira dose e até 48 horas após a quarta dose.
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O Cmax será derivado dos dados de concentração plasmática-tempo utilizando análise não compartimental e resumido por grupo de tratamento.
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Cohortes de dose única (SAD): até 48 horas após a dose; cohorte de doses múltiplas: até 12 horas após a primeira dose e até 48 horas após a quarta dose.
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Área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo (AUC0-t) da polimixina B
Prazo: Cohortes de dose única: até 48 horas após a dose; cohort de dose múltipla: até 12 horas após a primeira dose e até 48 horas após a quarta dose
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O AUC0-t será calculado utilizando métodos não compartimentais, e resumido por grupo de tratamento.
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Cohortes de dose única: até 48 horas após a dose; cohort de dose múltipla: até 12 horas após a primeira dose e até 48 horas após a quarta dose
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Número de participantes com lesão renal aguda (LRA) com base nos critérios RIFLE
Prazo: Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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A AKI será avaliada através de alterações na creatinina sérica em relação à linha de base e classificada de acordo com os critérios RIFLE (Risco, Lesão, Insuficiência).
A incidência será resumida por grupo de tratamento.
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Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Alteração em relação à linha de base na creatinina sérica
Prazo: Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Os valores de creatinina sérica serão medidos e sumariados como alteração em relação à linha de base por grupo de tratamento e ponto temporal.
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Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Alteração em relação à linha de base no azoto ureico sanguíneo (AUS)
Prazo: Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Os valores de BUN serão medidos e resumidos como alteração em relação à linha de base por grupo de tratamento e ponto temporal.
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Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Alteração em relação à linha de base na creatinina urinária
Prazo: Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Os níveis de creatinina urinária serão medidos e resumidos como alteração em relação à linha de base por grupo de tratamento e momento temporal.
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Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Alteração em relação à linha de base na albumina urinária
Prazo: Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Os níveis de albumina urinária serão medidos e resumidos como alteração em relação à linha de base por grupo de tratamento e momento temporal.
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Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Alteração em relação à linha de base na proteína total na urina
Prazo: Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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A proteína total na urina será medida e resumida como a alteração em relação à linha de base por grupo de tratamento e ponto temporal.
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Baseline (pré-dose), Dia 1, Dia 2, Dia 7, Dia 14
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Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (EAET)
Prazo: Desde a primeira dose até ao Dia 14
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Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) são definidos como qualquer evento adverso que ocorra ou piore após a administração do fármaco em estudo.
Os TEAEs serão resumidos por grupo de tratamento, gravidade (CTCAE v5.0) e relação com o fármaco em estudo.
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Desde a primeira dose até ao Dia 14
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Hiren Prajapati, MD Pharmacology, Veeda Clinical Research
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Vishwakarma K, Bisht A, Kumar P, Kumar S, Akhter J, Payasi A, Chaudhary S, Aggarwal A. Toxicokinetic profiling of VRP-034: Evaluating its potential in mitigating polymyxin-B-associated nephrotoxicity. Int J Antimicrob Agents. 2025 Feb;65(2):107393. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2024.107393. Epub 2024 Nov 28.
- Payasi A, Yadav MK, Chaudhary S, Aggarwal A. Evaluating nephrotoxicity reduction in a novel polymyxin B formulation: insights from a 3D kidney-on-a-chip model. Antimicrob Agents Chemother. 2024 Oct 8;68(10):e0021924. doi: 10.1128/aac.00219-24. Epub 2024 Sep 3.
- Pye K, Tasinato E, Shuttleworth S, Devlin C, Brown C. Comparison of the Impact of VRP-034 and Polymyxin B upon Markers of Kidney Injury in Human Proximal Tubule Monolayers In Vitro. Antibiotics (Basel). 2024 Jun 6;13(6):530. doi: 10.3390/antibiotics13060530.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doenças Urogenitais Femininas
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Insuficiência renal
- Lesão Renal Aguda
- Peptídeos
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Lipídios
- Compostos policíclicos
- Proteínas da membrana
- Compostos macrocíclicos
- Peptídeos, cíclicos
- Lipopeptídeos
- Polimixinas
- Péptidos Catiónicos Antimicrobianos
- Peptídeos Antimicrobianos
- Proteínas Citotóxicas Formadoras de Poros
- Polimixina B
Outros números de identificação do estudo
- 23-VIN-0367
- CTRI/2026/02/104919 (Identificador de registro: Clinical Trials Registry - India)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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