Un Estudio de Fase I que Compara la Seguridad, la Farmacocinética y los Efectos Renales de VRP-034 y Polimixina B Comercializada en Voluntarios Sanos (VRP-034)
Un estudio de Fase I, unicéntrico, prospectivo, doble ciego, equilibrado, aleatorizado, de dos tratamientos, de período único, de dosis única ascendente (SAD) y de dosis múltiples, en paralelo, para comparar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de la formulación de prueba VRP-034 (nueva formulación de Polimixina B 500,000 UI) de Venus Remedies Limited frente a la Polimixina B para inyección USP (Poly-MxB) 500,000 UI disponible comercialmente, en sujetos humanos adultos masculinos sanos normales
Este es un estudio clínico de Fase 1, unicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado activamente, diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y el potencial de atenuación de la nefrotoxicidad de VRP-034 en comparación con la polimixina B disponible comercialmente en voluntarios adultos masculinos sanos.
VRP-034 es una formulación catiónica supramolecular de polimixina B desarrollada con el objetivo de mitigar la nefrotoxicidad asociada a la polimixina B mientras se preserva su actividad antibacteriana establecida frente a patógenos Gram-negativos MDR. Aunque la polimixina B sigue siendo una terapia de última línea importante para infecciones graves causadas por organismos resistentes a carbapenémicos, su uso clínico está limitado por la toxicidad renal dependiente de la dosis.
VRP-034 se ha desarrollado con una estrategia dirigida a reducir la lesión renal sin comprometer la exposición antimicrobiana, y los estudios preclínicos han demostrado un perfil de seguridad renal mejorado en comparación con las formulaciones convencionales.
Este estudio consta de tres cohortes de dosis única ascendente (SAD) seguidas de una cohorte de dosis múltiple. En la fase SAD, los sujetos recibirán dosis intravenosas de polimixina B basadas en el peso (0,4 mg/kg, 0,75 mg/kg y 1,5 mg/kg) administradas durante duraciones de infusión específicas. La cohorte de dosis múltiple recibirá 1,5 mg/kg cada 12 horas durante un máximo de 2 días. Una Junta Independiente de Seguridad y Monitoreo de Datos (DSMB) revisará los datos de seguridad y farmacocinética después de cada cohorte SAD antes de la escalada de dosis y antes del inicio de la cohorte de dosis múltiple. El objetivo principal es evaluar el efecto de VRP-034 en la nefrotoxicidad asociada a la polimixina B utilizando una medida compuesta de nuevos biomarcadores urinarios de lesión renal (calificados por la FDA de EE. UU.). Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de la seguridad, tolerabilidad y parámetros farmacocinéticos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Sumit Saxena
- Número de teléfono: 91-9875910291
- Correo electrónico: pv_hod@venusremedies.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Anmol Aggarwal
- Correo electrónico: anmolaggarwal@venusremedies.com
Ubicaciones de estudio
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Gujarat
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Ahmedabad, Gujarat, India, 380015
- Veeda Clinical Research Ltd
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Contacto:
- Hiren Prajapati, MD (Pharmacology)
- Correo electrónico: Hiren.P1891@veedalifesciences.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujetos humanos adultos varones sanos con edades comprendidas entre 18 y 45 años, ambos inclusive.
- Peso de los sujetos dentro del rango normal según los valores normales del Índice de Masa Corporal de 18,50 a 28,00 kg/m², ambos inclusive, con un peso mínimo de 50 kg.
- Sujetos con salud normal determinada por antecedentes médicos personales, examen clínico y exámenes de laboratorio dentro del rango clínicamente aceptable.
- Sujeto con aclaramiento de creatinina mayor o igual a 90 ml por minuto.
- Sujetos con hemoglobina mayor o igual a 11,5 gm por ciento en el momento del cribado.
- El sujeto no debe ser fumador ni consumir alcohol. Más detalles según lo mencionado en el protocolo aprobado
Criterios de exclusión:
- Tener enfermedades significativas o hallazgos anormales clínicamente significativos durante el cribado, como antecedentes médicos, examen físico, evaluaciones de laboratorio, ECG y radiografía de tórax.
- Antecedentes o presencia de enfermedades o trastornos significativos cardiovasculares, pulmonares, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, inmunológicos, dermatológicos, neurológicos, urogenitales o psiquiátricos.
- Uso de cualquier terapia de reemplazo hormonal dentro de los tres meses previos a la admisión.
- Inyección de depósito o implante de cualquier fármaco dentro de los tres meses previos a la admisión.
- Sujetos con deficiencia de G6PD.
- Ecografía abdominal anormal o hallazgos clínicamente significativos en los voluntarios.
- Dificultad para donar sangre.
- Prueba de cribado positiva para uno o más de los siguientes: VIH, hepatitis B y hepatitis C o sífilis RPR.
- Cualquier otro problema que, a criterio del Investigador, haga que el sujeto no sea elegible para participar en el estudio. Más detalles según lo mencionado en el protocolo aprobado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1
VRP-034 (Nueva formulación de Polimixina B 500.000 UI) de Venus Remedies Limited y Poly-MxB (Polimixina B 500.000 UI comercializada) dosis de 0,4 mg por kg en la primera cohorte SAD, total 6 sujetos (3 sujetos recibirán VRP-034 o Poly-MxB), infusión IV de 1,5 horas.
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VRP-034 (Nueva formulación de polimixina B 500.000 UI) de Venus Remedies Limited
Polimixina B disponible comercialmente 500.000 UI (Poly-MxB)
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Experimental: Cohorte 2
VRP-034 (Nueva formulación de Polimixina B 500.000 UI) de Venus Remedies Limited y Poly-MxB (Polimixina B 500.000 UI comercializada) dosis de 0,75 mg por kg en la primera Cohorte SAD, total 6 sujetos (3 sujetos recibirán VRP-034 o Poly-MxB), infusión intravenosa de 1,5 horas.
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VRP-034 (Nueva formulación de polimixina B 500.000 UI) de Venus Remedies Limited
Polimixina B disponible comercialmente 500.000 UI (Poly-MxB)
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Experimental: Cohorte 3
VRP-034 (Nueva formulación de Polimixina B 500.000 UI) de Venus Remedies Limited y Poly-MxB (Polimixina B comercializada 500.000 UI) dosis de 1,5 mg por kg en la primera cohorte SAD, total 6 sujetos (3 sujetos recibirán VRP-034 o Poly-MxB), infusión intravenosa de 3 horas.
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VRP-034 (Nueva formulación de polimixina B 500.000 UI) de Venus Remedies Limited
Polimixina B disponible comercialmente 500.000 UI (Poly-MxB)
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Experimental: Cohorte 4
VRP-034 (Nueva formulación de Polimixina B 500.000 UI) de Venus Remedies Limited y Poly-MxB (Polimixina B 500.000 UI comercializada) en dosis de 1,5 mg por kg en el cuarto Cohorte Multidosis (dosificación de 12 horas durante dos días, total cuatro dosis), total 18-30 sujetos (9-15 sujetos recibirán VRP-034 o Poly-MxB), infusión intravenosa de 3 horas.
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VRP-034 (Nueva formulación de polimixina B 500.000 UI) de Venus Remedies Limited
Polimixina B disponible comercialmente 500.000 UI (Poly-MxB)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Media Geométrica de los Cambios en Plegamiento Desde el Línea de Base en Seis Biomarcadores de Lesión Renal Urinaria (CLU, CysC, KIM-1, NAG, NGAL, OPN), Cada Uno Normalizado a la Creatinina Urinaria (Medida Compuesta)
Periodo de tiempo: 48 horas después de la primera dosis (cohorte de dosis múltiples); 24 horas después de la administración (cohortes SAD 2 y 3)
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La medida compuesta (CM) se calcula para cada sujeto como la media geométrica de los cambios en plegado desde la línea de base en seis biomarcadores urinarios: Clusterina (CLU), Cistatina C (CysC), Molécula 1 de lesión renal (KIM-1), N-acetil-β-D-glucosaminidasa (NAG), Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) y Osteopontina (OPN). Cada biomarcador se normaliza a la creatinina urinaria antes del análisis. El cambio en plegado se define como la relación entre los valores normalizados posteriores a la dosis y los previos a la dosis. La CM se calcula como el exponencial de la media aritmética de los cambios en plegado transformados mediante logaritmo natural. Un valor de CM de 1,0 indica que no hay cambios desde la línea de base, mientras que valores más altos indican una mayor nefrotoxicidad y valores más bajos indican una nefrotoxicidad reducida. La CM transformada mediante logaritmo natural (ln[CM]) se comparará entre los grupos de tratamiento utilizando un modelo de análisis de varianza (ANOVA). |
48 horas después de la primera dosis (cohorte de dosis múltiples); 24 horas después de la administración (cohortes SAD 2 y 3)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Media Geométrica de los Cambios en Pliegue Respecto al Valor Basal en Seis Biomarcadores de Lesión Renal Urinaria (CLU, CysC, KIM-1, NAG, NGAL, OPN), Cada Uno Normalizado a la Creatinina Urinaria (Medida Compuesta)
Periodo de tiempo: 24 horas después de la primera dosis (cohorte de dosis múltiple); 48 horas después de la administración (cohortes SAD 2 y 3)
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La medida compuesta (CM) se calcula para cada sujeto como la media geométrica de los cambios en múltiplos desde el valor basal en seis biomarcadores urinarios: Clusterina (CLU), Cistatina-C (CysC), Molécula-1 de daño renal (KIM-1), N-acetil-β-D-glucosaminidasa (NAG), Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) y Osteopontina (OPN). Cada biomarcador se normaliza a la creatinina urinaria antes del análisis. El cambio en múltiplos se define como la relación entre los valores normalizados posteriores a la dosis y los previos a la dosis. La CM se calcula como el exponencial de la media aritmética de los cambios en múltiplos transformados mediante logaritmo natural. Un valor de CM de 1,0 indica que no hay cambio respecto al valor basal, mientras que valores más altos indican mayor nefrotoxicidad y valores más bajos indican menor nefrotoxicidad. La CM transformada mediante logaritmo natural (ln[CM]) se comparará entre los grupos de tratamiento utilizando un modelo de análisis de varianza (ANOVA). |
24 horas después de la primera dosis (cohorte de dosis múltiple); 48 horas después de la administración (cohortes SAD 2 y 3)
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de polimixina B
Periodo de tiempo: Cohortes de dosis única: hasta 48 horas después de la dosis; cohorte de dosis múltiples: hasta 12 horas después de la primera dosis y hasta 48 horas después de la cuarta dosis.
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Cmax se derivará de los datos de concentración plasmática en función del tiempo mediante análisis no compartimental y se resumirá por grupo de tratamiento.
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Cohortes de dosis única: hasta 48 horas después de la dosis; cohorte de dosis múltiples: hasta 12 horas después de la primera dosis y hasta 48 horas después de la cuarta dosis.
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC0-t) de polimixina B
Periodo de tiempo: Cohortes de dosis única: hasta 48 horas después de la dosis; cohorte de dosis múltiple: hasta 12 horas después de la primera dosis y hasta 48 horas después de la cuarta dosis
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El AUC0-t se calculará utilizando métodos no compartimentales y se resumirá por grupo de tratamiento.
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Cohortes de dosis única: hasta 48 horas después de la dosis; cohorte de dosis múltiple: hasta 12 horas después de la primera dosis y hasta 48 horas después de la cuarta dosis
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Número de participantes con lesión renal aguda (LRA) según los criterios RIFLE
Periodo de tiempo: Baseline (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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La AKI se evaluará mediante cambios en la creatinina sérica respecto al valor basal y se clasificará según los criterios RIFLE (Riesgo, Lesión, Fracaso).
La incidencia se resumirá por grupo de tratamiento.
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Baseline (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Cambio desde el valor basal en la creatinina sérica
Periodo de tiempo: Basal (antes de la dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Los valores de creatinina sérica se medirán y se resumirán como cambio desde el valor basal por grupo de tratamiento y punto temporal.
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Basal (antes de la dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Cambio desde el valor basal en nitrógeno ureico en sangre (BUN)
Periodo de tiempo: Baseline (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Los valores de BUN se medirán y resumirán como cambio desde el valor basal por grupo de tratamiento y punto temporal.
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Baseline (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Cambio desde el valor basal en creatinina urinaria
Periodo de tiempo: Baseline (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Los niveles de creatinina urinaria se medirán y resumirán como cambio desde el valor basal por grupo de tratamiento y momento temporal.
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Baseline (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Cambio desde el valor basal en albúmina urinaria
Periodo de tiempo: Basal (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Los niveles de albúmina urinaria se medirán y se resumirán como cambio desde el valor basal por grupo de tratamiento y punto temporal.
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Basal (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Cambio desde el valor basal en la proteína total en orina
Periodo de tiempo: Baseline (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Se medirá la proteína total en orina y se resumirá como cambio desde el valor basal por grupo de tratamiento y punto temporal.
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Baseline (pre-dosis), Día 1, Día 2, Día 7, Día 14
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Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta el Día 14
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Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier evento adverso que ocurra o empeore después de la administración del fármaco en estudio.
Los TEAEs se resumirán por grupo de tratamiento, gravedad (CTCAE v5.0) y relación con el fármaco en estudio.
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Desde la primera dosis hasta el Día 14
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Hiren Prajapati, MD Pharmacology, Veeda Clinical Research
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Vishwakarma K, Bisht A, Kumar P, Kumar S, Akhter J, Payasi A, Chaudhary S, Aggarwal A. Toxicokinetic profiling of VRP-034: Evaluating its potential in mitigating polymyxin-B-associated nephrotoxicity. Int J Antimicrob Agents. 2025 Feb;65(2):107393. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2024.107393. Epub 2024 Nov 28.
- Payasi A, Yadav MK, Chaudhary S, Aggarwal A. Evaluating nephrotoxicity reduction in a novel polymyxin B formulation: insights from a 3D kidney-on-a-chip model. Antimicrob Agents Chemother. 2024 Oct 8;68(10):e0021924. doi: 10.1128/aac.00219-24. Epub 2024 Sep 3.
- Pye K, Tasinato E, Shuttleworth S, Devlin C, Brown C. Comparison of the Impact of VRP-034 and Polymyxin B upon Markers of Kidney Injury in Human Proximal Tubule Monolayers In Vitro. Antibiotics (Basel). 2024 Jun 6;13(6):530. doi: 10.3390/antibiotics13060530.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Insuficiencia renal
- Lesión renal aguda
- Péptidos
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Lípidos
- Compuestos policíclicos
- Proteínas de membrana
- Compuestos macrocíclicos
- Péptidos, cíclicos
- Lipopéptidos
- Polimixinas
- Péptidos Catiónicos Antimicrobianos
- Péptidos Antimicrobianos
- Proteínas Citotóxicas Formadoras de Poros
- Polimixina B
Otros números de identificación del estudio
- 23-VIN-0367
- CTRI/2026/02/104919 (Identificador de registro: Clinical Trials Registry - India)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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