Une étude sur l'efficacité, la pharmacocinétique et la sécurité du mitapivat chez des participants pédiatriques atteints de thalassémie α ou β non transfusion-dépendante (ENERGIZEKids)

Critères d'inclusion :

• Le consentement éclairé écrit/l'accord du participant (ou de son représentant légal, parent(s) ou tuteur légal) doit être obtenu avant toute procédure liée à l'étude et les participants doivent être disposés à respecter toutes les procédures de l'étude pendant toute sa durée.
• Âgé de 1 à <18 ans et pesant au moins 7 kilogrammes (kg) au moment de la fourniture du consentement éclairé/de l'accord.
• Diagnostic documenté de thalassémie (β-thalassémie avec ou sans mutations du gène de la globine α, hémoglobine E (HbE)/β-thalassémie, ou α-thalassémie/maladie de l'hémoglobine H (HbH)) basé sur l'électrophorèse de l'hémoglobine (Hb), la chromatographie liquide haute performance de l'Hb et/ou l'analyse ADN provenant du dossier médical du participant. Si ces informations ne sont pas disponibles dans le dossier médical du participant, les tests peuvent être réalisés par un laboratoire local pendant la période de sélection. Si un laboratoire local ne peut pas réaliser les tests, les résultats du génotypage complet des globines α et β effectué par le laboratoire central de l'étude peuvent être utilisés.
• Concentration d'Hb ≤10,0 grammes par décilitre (g/dL) [100,0 grammes par litre (g/L)], basée sur une moyenne d'au moins 2 mesures de la concentration d'Hb (espacées de ≥7 jours) recueillies pendant la période de sélection.
• Non dépendant de la transfusion, défini par ≤5 épisodes de transfusion (également appelés "événements transfusionnels") au cours des 24 semaines précédant la randomisation et aucune transfusion de globules rouges (GR) ≥8 semaines avant la fourniture du consentement éclairé/de l'accord et aucune transfusion de GR pendant la période de sélection.
• Si prise d'hydroxyurée, la dose d'hydroxyurée doit être stable pendant ≥16 semaines avant la randomisation.
• Les participantes ayant atteint la ménarche doivent s'abstenir de toute activité sexuelle pouvant induire une grossesse dans le cadre de leur mode de vie habituel, ou accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception, dont l'une doit être considérée comme hautement efficace, à partir du moment du consentement éclairé/de l'accord, pendant toute la durée de l'étude et pendant 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La deuxième méthode de contraception peut inclure une méthode barrière acceptable.

Critères d'exclusion :

• Enceinte ou allaitante.
• Antécédents documentés d'hémoglobine S (HbS) ou d'hémoglobine C (HbC) homozygote ou hétérozygote.
• Exposition antérieure à une thérapie génique ou transplantation antérieure de moelle osseuse ou de cellules souches, y compris toute exposition antérieure à une chimiothérapie myéloablative.
• Toute condition autre que la thalassémie susceptible d'affecter la maturation sexuelle.
• Traitement actuel par luspatercept ; la dernière dose doit avoir été administrée ≥18 semaines avant la randomisation.
• Traitement actuel par agents stimulant l'hématopoïèse ; la dernière dose doit avoir été administrée ≥18 semaines avant la randomisation.
• Antécédents de malignité (active ou traitée) ≤5 ans avant la fourniture du consentement éclairé/de l'accord, à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux in situ, du carcinome du col utérin in situ ou du carcinome mammaire in situ.
• Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire active et/ou non contrôlée ou allongement QT cliniquement pertinent dans les 6 mois précédant la fourniture du consentement éclairé/de l'accord.

• Troubles hépato-biliaires, y compris mais sans s'y limiter :

  • Maladie hépatique avec preuve histopathologique ou diagnostic clinique de cirrhose ou fibrose sévère.
  • Cholélithiase ou cholécystite cliniquement symptomatique (une cholécystectomie antérieure n'est pas un critère d'exclusion).
  • Antécédents d'hépatite cholestatique médicamenteuse.
  • Aspartate aminotransférase (AST) >2,5*limite supérieure de la normale (LSN) (sauf en cas d'hémolyse et de dépôt de fer hépatique) et alanine aminotransférase (ALT) >2,5*LSN (sauf en cas de dépôt de fer hépatique).
• Dysfonction rénale définie par un débit de filtration glomérulaire estimé <60 millilitres par minute (mL/min)/1,73 mètre carré (m²).
• Triglycérides non à jeun >215 milligrammes par décilitre (mg/dL) [5 millimoles par litre (mmol/L)].
• Infection active nécessitant un traitement antimicrobien systémique au moment de la fourniture du consentement éclairé/de l'accord. Si un traitement antimicrobien est nécessaire pendant la période de sélection, les procédures de sélection ne doivent pas être réalisées pendant l'administration du traitement antimicrobien, et la dernière dose du traitement antimicrobien doit être administrée ≥7 jours avant la randomisation.
• Participants avec une infection active connue par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
• Participants avec une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Antécédents de chirurgie majeure (y compris splénectomie) ≤16 semaines avant la fourniture du consentement éclairé/de l'accord et/ou une intervention chirurgicale majeure prévue pendant l'étude.
• Inscription actuelle ou participation antérieure (dans les ≤12 semaines ou un délai équivalent à 5 demi-vies du médicament à l'étude avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, selon la plus longue durée) à toute autre étude clinique impliquant un traitement ou un dispositif expérimental.
• Prise d'inhibiteurs puissants du cytochrome 3A4/5 (CYP3A4/5) qui n'ont pas été arrêtés pendant ≥5 jours ou un délai équivalent à 5 demi-vies (selon la plus longue durée), ou d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 qui n'ont pas été arrêtés pendant ≥4 semaines ou un délai équivalent à 5 demi-vies (selon la plus longue durée), avant la randomisation.
• Prise de stéroïdes anabolisants qui n'ont pas été arrêtés pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Un traitement de substitution par la testostérone pour traiter l'hypogonadisme est autorisé ; la dose et la préparation de testostérone doivent être stables pendant ≥12 semaines avant la randomisation.
• Allergie connue, ou autre contre-indication, au mitapivat ou à ses excipients (cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de sodium, mannitol, stéarate de magnésium, et le film-coating Opadry [hypromellose, dioxyde de titane, lactose monohydraté, triacétine et bleu FD&C n°2]).

• Toute condition médicale, hématologique, psychologique ou comportementale ou tout traitement antérieur ou actuel qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait présenter un risque inacceptable à la participation à l'étude et/ou pourrait fausser l'interprétation des données de l'étude. Sont également exclus :

  • Les participants placés en institution par ordonnance réglementaire ou judiciaire.
  • Les participants avec toute condition pouvant créer une influence indue (y compris mais sans s'y limiter à l'incarcération, l'hospitalisation psychiatrique involontaire, et l'affiliation financière ou familiale avec l'investigateur ou le promoteur).