En undersøgelse af effektiviteten, farmakokinetikken og sikkerheden af Mitapivat hos pædiatriske deltagere med α- eller β-non-transfusionsafhængig thalassæmi (ENERGIZEKids)

Inklusionskriterier:

• Skriftlig informeret samtykke/billigelse fra deltageren (eller deres lovligt autoriserede repræsentant, forældre eller lovlige værge) skal indhentes før nogen undersøgelsesrelaterede procedurer udføres, og deltagerne skal være villige til at overholde alle undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens varighed.
• Aldersgruppe 1 til <18 år og vejer mindst 7 kilogram (kg) på tidspunktet for indhentning af informeret samtykke/billigelse.
• Dokumenteret diagnose på thalassæmi (β-thalassæmi med eller uden α-globin genmutationer, hemoglobin E (HbE)/β-thalassæmi eller α-thalassæmi/hemoglobin H (HbH)-sygdom) baseret på hemoglobin (Hb)-elektroforese, Hb højtydende væskekromatografi og/eller DNA-analyse fra deltagerens medicinske journal. Hvis denne information ikke er tilgængelig fra deltagerens medicinske journal, kan test(ene) udføres af et lokalt laboratorium i screeningsperioden. Hvis et lokalt laboratorium ikke er i stand til at udføre test(ene), kan resultater fra den omfattende α- og β-globin genotypering udført af undersøgelsens centrallaboratorium anvendes.
• Hb-koncentration ≤10,0 gram per deciliter (g/dL) [100,0 gram per liter (g/L)], baseret på et gennemsnit af mindst 2 Hb-koncentrationsmålinger (adskilt med ≥7 dage) indsamlet i screeningsperioden.
• Ikke-transfusionsafhængig, defineret som ≤5 transfusionsepisoder (også kaldet "transfusionshændelser") i 24-ugers perioden før randomisering og ingen røde blodcelle (RBC)-transfusioner ≥8 uger før indhentning af informeret samtykke/billigelse og ingen RBC-transfusioner i screeningsperioden.
• Hvis der tages hydroxyurea, skal hydroxyurea-dosen være stabil i ≥16 uger før randomisering.
• Kvindelige deltagere, der har opnået menarche, skal afholde sig fra seksuelle aktiviteter, der kan forårsage graviditet, som en del af deres sædvanlige livsstil, eller acceptere at bruge 2 former for prævention, hvoraf 1 skal betragtes som højeffektiv, fra tidspunktet for informeret samtykke/billigelse, gennem hele undersøgelsen og i 28 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Den anden præventionsform kan inkludere en acceptabel barriere-metode.

Eksklusionskriterier:

• Gravid eller ammende.
• Dokumenteret historie med homozygot eller heterozygot hemoglobin S (HbS) eller hemoglobin C (HbC).
• Tidligere eksponering for genterapi eller tidligere knoglemarv- eller stamcelle transplantation, inklusiv enhver tidligere eksponering for myeloablativ kemoterapi.
• Eventuelle andre tilstande end thalassæmi forventet at påvirke seksuel modning.
• Modtager i øjeblikket behandling med luspatercept; sidste dosis skal være administreret ≥18 uger før randomisering.
• Modtager i øjeblikket behandling med hæmatopoietiske stimulerende midler; sidste dosis skal være administreret ≥18 uger før randomisering.
• Historie med malignitet (aktiv eller behandlet) ≤5 år før indhentning af informeret samtykke/billigelse, undtagen ikke-melanomatøs hudcancer in situ, cervicalcancer in situ eller brystcancer in situ.
• Historie med aktiv og/eller ukontrolleret hjerte- eller lungesygdom eller klinisk relevant QT-forlængelse inden for 6 måneder før indhentning af informeret samtykke/billigelse.

• Hepatobiliære lidelser, herunder men ikke begrænset til:

  • Leverlidelse med histopatologisk evidens eller klinisk diagnose af cirrose eller svær fibrose.
  • Klinisk symptomatisk galdeblæresten eller kolesterolcystitis (tidligere kolesterolcystektomi er ikke ekskluderende).
  • Historie med lægemiddelinduceret kolestatisk hepatitis.
  • Aspartat-aminotransferase (AST) >2,5*øvre normalgrænse (ULN) (medmindre på grund af hemolyse og lejerjernaflejring) og alanin-transaminase (ALT) >2,5*ULN (medmindre på grund af lejerjernaflejring).
• Nyredysfunktion defineret som en estimeret glomerulær filtrationshastighed <60 milliliter per minut (mL/min)/1,73-meter kvadrat (m^2).
• Ikke-faste triglycerider >215 milligram per deciliter (mg/dL) [5 millimol per liter (mmol/L)].
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antimikrobiel terapi på tidspunktet for indhentning af informeret samtykke/billigelse. Hvis antimikrobiel terapi kræves i screeningsperioden, skal screeningsprocedurer ikke udføres, mens antimikrobiel terapi administreres, og sidste dosis af antimikrobiel terapi skal administreres ≥7 dage før randomisering.
• Deltagere med kendt aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-virusinfektion.
• Deltagere med kendt humant immundefektvirus (HIV)-infektion.
• Historie med større kirurgi (inklusive splenektomi) ≤16 uger før indhentning af informeret samtykke/billigelse og/eller en større kirurgisk procedure planlagt under undersøgelsen.
• Nuværende indskrivning eller tidligere deltagelse (inden for ≤12 uger eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider for det undersøgelsesmæssige lægemiddel før administration af første dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er længst) i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer en undersøgelsesmæssig behandling eller enhed.
• Modtager stærke Cytochrom3A4/5 (CYP3A4/5)-hæmmere, der ikke er stoppet i ≥5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), eller stærke CYP3A4/5-inducere, der ikke er stoppet i ≥4 uger eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), før randomisering.
• Modtager anabole steroider, der ikke er stoppet i mindst 4 uger før randomisering. Testosteron-erstatningsterapi til behandling af hypogonadisme er tilladt; testosteron-dosen og -præparatet skal være stabilt i ≥12 uger før randomisering.
• Kendt allergi eller anden kontraindikation over for mitapivat eller dets hjælpestoffer (mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat, mannitol, magnesiumstearat og Opadry-filmcoating [hypromellose, titandioxid, laktosemonohydrat triacetin og FD&C Blue #2]).

• Eventuelle medicinske, hæmatologiske, psykologiske eller adfærdsmæssige tilstande eller tidligere eller nuværende terapi, som efter undersøgelseslederens skøn kan medføre en uacceptabel risiko ved at deltage i undersøgelsen og/eller kunne forvirre fortolkningen af undersøgelsesdataene. Også ekskluderet er:

  • Deltagere, der er institutionaliseret ved lov- eller domstolsordre.
  • Deltagere med eventuelle tilstande, der kan skabe uberettiget indflydelse (herunder men ikke begrænset til indespærring, ufrivillig psykiatrisk indespærring og økonomisk eller familierelateret tilknytning til undersøgelseslederen eller sponsor).