Eine Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheit von Mitapivat bei pädiatrischen Teilnehmern mit α- oder β-nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie (ENERGIZEKids)

Einschlusskriterien:

• Vor Durchführung aller studienbezogenen Verfahren muss eine schriftliche Einwilligungserklärung/Zustimmung des Teilnehmers (oder seines gesetzlichen Vertreters, seiner Eltern oder seines gesetzlichen Vormunds) eingeholt werden, und die Teilnehmer müssen während der gesamten Studiendauer bereit sein, alle Studienverfahren einzuhalten.
• Im Alter von 1 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 7 Kilogramm (kg) zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung/Zustimmung.
• Dokumentierte Diagnose einer Thalassämie (β-Thalassämie mit oder ohne α-Globin-Genmutationen, Hämoglobin E (HbE)/β-Thalassämie oder α-Thalassämie/Hämoglobin H (HbH)-Krankheit) basierend auf Hämoglobin (Hb)-Elektrophorese, Hb-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und/oder DNA-Analyse aus der Patientenakte des Teilnehmers. Falls diese Informationen nicht aus der Patientenakte verfügbar sind, können die Tests während des Screening-Zeitraums von einem lokalen Labor durchgeführt werden. Falls ein lokales Labor die Tests nicht durchführen kann, können die Ergebnisse der umfassenden α- und β-Globin-Genotypisierung durch das zentrale Studienlabor verwendet werden.
• Hb-Konzentration ≤10,0 Gramm pro Deziliter (g/dL) [100,0 Gramm pro Liter (g/L)], basierend auf einem Durchschnitt von mindestens 2 Hb-Konzentrationsmessungen (im Abstand von ≥7 Tagen) während des Screening-Zeitraums.
• Nicht transfusionsabhängig, definiert als ≤5 Transfusionsereignisse (auch als „Transfusionsvorkommnisse“ bezeichnet) während der 24 Wochen vor der Randomisierung und keine Erythrozyten (RBC)-Transfusionen ≥8 Wochen vor der Einwilligungserklärung/Zustimmung und keine RBC-Transfusionen während des Screening-Zeitraums.
• Bei Einnahme von Hydroxyurea muss die Hydroxyurea-Dosis ≥16 Wochen vor der Randomisierung stabil sein.
• Weibliche Teilnehmerinnen, die die Menarche erreicht haben, müssen sexuelle Aktivitäten, die eine Schwangerschaft auslösen könnten, als Teil ihres üblichen Lebensstils meiden oder sich einverstanden erklären, ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung/Zustimmung, während der gesamten Studie und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 2 Verhütungsmethoden zu verwenden, von denen eine als hochwirksam angesehen werden muss. Die zweite Verhütungsmethode kann eine akzeptable Barrieremethode umfassen.

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend.
• Dokumentierte Vorgeschichte von homozygoter oder heterozygoter Hämoglobin S (HbS) oder Hämoglobin C (HbC).
• Frühere Exposition gegenüber Gentherapie oder frühere Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, einschließlich jeglicher früherer Exposition gegenüber myeloablativer Chemotherapie.
• Alle anderen als Thalassämie erwarteten Erkrankungen, die die sexuelle Reifung beeinflussen könnten.
• Derzeitige Behandlung mit Luspatercept; die letzte Dosis muss ≥18 Wochen vor der Randomisierung verabreicht worden sein.
• Derzeitige Behandlung mit hämatopoetischen Stimulationsmitteln; die letzte Dosis muss ≥18 Wochen vor der Randomisierung verabreicht worden sein.
• Vorgeschichte von Malignomen (aktiv oder behandelt) ≤5 Jahre vor der Einwilligungserklärung/Zustimmung, außer nicht-melanomatösem Hautkrebs in situ, Zervixkarzinom in situ oder Brustkrebs in situ.
• Vorgeschichte von aktiven und/oder unkontrollierten Herz- oder Lungenerkrankungen oder klinisch relevanter QT-Verlängerung innerhalb von 6 Monaten vor der Einwilligungserklärung/Zustimmung.

• Hepatobiliäre Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Lebererkrankung mit histopathologischem Nachweis oder klinischer Diagnose von Zirrhose oder schwerer Fibrose.
  • Klinisch symptomatische Cholelithiasis oder Cholezystitis (vorherige Cholezystektomie ist kein Ausschlussgrund).
  • Vorgeschichte von arzneimittelinduzierter cholestatischer Hepatitis.
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) >2,5*obere Grenze des Normalbereichs (ULN) (außer bei Hämolyse und hepatischer Eisendeposition) und Alanin-Transaminase (ALT) >2,5*ULN (außer bei hepatischer Eisendeposition).
• Nierenfunktionsstörung definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 Milliliter pro Minute (mL/min)/1,73 Quadratmeter (m^2).
• Nicht-nüchtern Triglyceride >215 Milligramm pro Deziliter (mg/dL) [5 Millimol pro Liter (mmol/L)].
• Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung/Zustimmung eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert. Falls während des Screening-Zeitraums eine antimikrobielle Therapie erforderlich ist, sollten Screening-Verfahren nicht während der Verabreichung der antimikrobiellen Therapie durchgeführt werden, und die letzte Dosis der antimikrobiellen Therapie muss ≥7 Tage vor der Randomisierung verabreicht worden sein.
• Teilnehmer mit bekannter aktiver Hepatitis B- oder Hepatitis C-Virusinfektion.
• Teilnehmer mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Vorgeschichte von größeren Operationen (einschließlich Splenektomie) ≤16 Wochen vor der Einwilligungserklärung/Zustimmung und/oder geplanter größerer chirurgischer Eingriff während der Studie.
• Derzeitige Teilnahme oder frühere Teilnahme (innerhalb von ≤12 Wochen oder einem Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten des Untersuchungsmedikaments vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments entspricht, je nachdem, was länger ist) an einer anderen klinischen Studie mit einem Untersuchungsmedikament oder -gerät.
• Einnahme starker Cytochrom3A4/5 (CYP3A4/5)-Inhibitoren, die nicht für ≥5 Tage oder einen Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten entspricht (je nachdem, was länger ist), oder starker CYP3A4/5-Induktoren, die nicht für ≥4 Wochen oder einen Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten entspricht (je nachdem, was länger ist), vor der Randomisierung abgesetzt wurden.
• Einnahme von anabolen Steroiden, die mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung nicht abgesetzt wurden. Testosteronersatztherapie zur Behandlung von Hypogonadismus ist erlaubt; die Testosterondosis und -zubereitung muss ≥12 Wochen vor der Randomisierung stabil sein.
• Bekannte Allergie oder andere Kontraindikation gegen Mitapivat oder seine Hilfsstoffe (Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat, Mannitol, Magnesiumstearat und die Opadry-Filmüberzüge [Hypromellose, Titandioxid, Lactose-Monohydrat-Triacetin und FD&C Blue #2]).

• Alle medizinischen, hämatologischen, psychologischen oder Verhaltenszustände oder früheren oder aktuellen Therapien, die nach Meinung des Prüfers ein inakzeptables Risiko für die Studienteilnahme darstellen und/oder die Interpretation der Studiendaten verfälschen könnten. Ausgeschlossen sind auch:

  • Teilnehmer, die aufgrund behördlicher oder gerichtlicher Anordnung untergebracht sind.
  • Teilnehmer mit Zuständen, die einen unangemessenen Einfluss schaffen könnten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Inhaftierung, unfreiwillige psychiatrische Unterbringung und finanzielle oder familiäre Verbindungen zum Prüfer oder Sponsor).