Um Estudo para Investigar a Eficácia, Farmacocinética e Segurança do Mitapivat em Participantes Pediátricos com Talassemia <i>α</i>- ou <i>β</i>- Não Dependente de Transfusão (ENERGIZEKids)

Critérios de Inclusão:

• O consentimento informado/assentimento escrito do participante (ou do seu representante legal autorizado, pai(s) ou tutor legal) deve ser obtido antes de qualquer procedimento relacionado com o estudo ser realizado e os participantes devem estar dispostos a cumprir todos os procedimentos do estudo durante a duração do estudo.
• Idade entre 1 e <18 anos e peso de pelo menos 7 quilogramas (kg) no momento da prestação do consentimento informado/assentimento.
• Diagnóstico documentado de talassemia (β-talassemia com ou sem mutações do gene da α-globina, hemoglobina E (HbE)/β-talassemia, ou doença da α-talassemia/hemoglobina H (HbH)) com base na eletroforese de hemoglobina (Hb), cromatografia líquida de alta performance da Hb, e/ou análise de DNA do registo médico do participante. Se esta informação não estiver disponível no registo médico do participante, o(s) teste(s) pode(m) ser realizado(s) por um laboratório local durante o Período de Triagem. Se um laboratório local não conseguir realizar o(s) teste(s), podem ser utilizados os resultados da genotipagem abrangente da α- e β-globina realizada pelo laboratório central do estudo.
• Concentração de Hb ≤10,0 gramas por decilitro (g/dL) [100,0 gramas por litro (g/L)], com base na média de pelo menos 2 medições da concentração de Hb (separadas por ≥7 dias) recolhidas durante o Período de Triagem.
• Não dependente de transfusão, definido como ≤5 episódios de transfusão (também referidos como "eventos de transfusão") durante o período de 24 semanas antes da randomização e sem transfusões de glóbulos vermelhos (GV) ≥8 semanas antes da prestação do consentimento informado/assentimento e sem transfusões de GV durante o Período de Triagem.
• Se estiver a tomar hidroxiureia, a dose de hidroxiureia deve ser estável por ≥16 semanas antes da randomização.
• As participantes do sexo feminino que tenham atingido a menarca devem abster-se de atividades sexuais que possam induzir gravidez como parte do seu estilo de vida habitual, ou concordar em utilizar 2 formas de contraceção, 1 das quais deve ser considerada altamente eficaz, desde o momento do consentimento informado/assentimento, durante todo o estudo, e por 28 dias após a última dose do medicamento do estudo. A segunda forma de contraceção pode incluir um método de barreira aceitável.

Critérios de Exclusão:

• Grávida ou a amamentar.
• História documentada de hemoglobina S (HbS) ou hemoglobina C (HbC) homozigótica ou heterozigótica.
• Exposição prévia a terapia génica ou transplante prévio de medula óssea ou células estaminais, incluindo qualquer exposição prévia a quimioterapia mieloablativa.
• Quaisquer condições, além da talassemia, que se espere que afetem a maturação sexual.
• A receber atualmente tratamento com luspatercept; a última dose deve ter sido administrada ≥18 semanas antes da randomização.
• A receber atualmente tratamento com agentes estimulantes hematopoiéticos; a última dose deve ter sido administrada ≥18 semanas antes da randomização.
• História de malignidade (ativa ou tratada) ≤5 anos antes da prestação do consentimento informado/assentimento, exceto carcinoma cutâneo não melanomatoso in situ, carcinoma cervical in situ, ou carcinoma mamário in situ.
• História de doença cardíaca ou pulmonar ativa e/ou não controlada ou prolongamento do QT clinicamente relevante dentro de 6 meses antes da prestação do consentimento informado/assentimento.

• Distúrbios hepatobiliares, incluindo mas não limitados a:

  • Doença hepática com evidência histopatológica ou diagnóstico clínico de cirrose ou fibrose grave.
  • Colelitíase ou colecistite clinicamente sintomática (colecistectomia prévia não é excludente).
  • História de hepatite colestática induzida por fármacos.
  • Aspartato Aminotransferase (AST) >2,5*Limite Superior do Normal (LSN) (a menos que devido a hemólise e deposição de ferro hepático) e Alanina Transaminase (ALT) >2,5*LSN (a menos que devido a deposição de ferro hepático).
• Disfunção renal definida por uma taxa de filtração glomerular estimada <60 mililitros por minuto (mL/min)/1,73 metro quadrado (m^2).
• Triglicerídeos em jejum >215 miligramas por decilitro (mg/dL) [5 milimole por litro (mmol/L)].
• Infeção ativa que requeira terapia antimicrobiana sistémica no momento da prestação do consentimento informado/assentimento. Se for necessária terapia antimicrobiana durante o Período de Triagem, os procedimentos de triagem não devem ser realizados enquanto a terapia antimicrobiana estiver a ser administrada, e a última dose de terapia antimicrobiana deve ser administrada ≥7 dias antes da randomização.
• Participantes com infeção conhecida ativa por vírus da hepatite B ou hepatite C.
• Participantes com infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH).
• História de cirurgia maior (incluindo esplenectomia) ≤16 semanas antes da prestação do consentimento informado/assentimento e/ou um procedimento cirúrgico maior planeado durante o estudo.
• Inscrição atual ou participação passada (dentro de ≤12 semanas ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas do medicamento de investigação do estudo antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, o que for mais longo) em qualquer outro estudo clínico envolvendo um tratamento ou dispositivo de investigação.
• A receber inibidores fortes do Citocromo3A4/5 (CYP3A4/5) que não tenham sido interrompidos por ≥5 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), ou indutores fortes do CYP3A4/5 que não tenham sido interrompidos por ≥4 semanas ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), antes da randomização.
• A receber esteroides anabolizantes que não tenham sido interrompidos pelo menos 4 semanas antes da randomização. A terapia de substituição de testosterona para tratar hipogonadismo é permitida; a dose e preparação de testosterona devem ser estáveis por ≥12 semanas antes da randomização.
• Alergia conhecida, ou outra contraindicação, à mitapivat ou aos seus excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearilfumarato de sódio, manitol, estearato de magnésio, e o revestimento de filme Opadry [hipromelose, dióxido de titânio, lactose monohidratada triacetina, e FD&C Azul #2]).

• Qualquer condição médica, hematológica, psicológica ou comportamental ou terapia prévia ou atual que, na opinião do Investigador, possa conferir um risco inaceitável à participação no estudo e/ou possa confundir a interpretação dos dados do estudo. Também são excluídos:

  • Participantes que estejam institucionalizados por ordem regulatória ou judicial.
  • Participantes com qualquer condição(ões) que possa(m) criar influência indevida (incluindo mas não limitada a encarceramento, confinamento psiquiátrico involuntário, e afiliação financeira ou familiar com o Investigador ou Patrocinador).