Een onderzoek naar de werkzaamheid, farmacokinetiek en veiligheid van Mitapivat bij pediatrische deelnemers met α- of β-niet-transfusieafhankelijke thalassemie (ENERGIZEKids)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming van de deelnemer (of diens wettelijk vertegenwoordiger, ouder(s) of wettelijke voogd) moet worden verkregen voordat enige studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd, en deelnemers moeten bereid zijn om gedurende de gehele studie alle studieprocedures na te leven.
• Leeftijd 1 tot <18 jaar en een gewicht van ten minste 7 kilogram (kg) op het moment van het verlenen van geïnformeerde toestemming/instemming.
• Gedocumenteerde diagnose van thalassemie (β-thalassemie met of zonder α-globinegenmutaties, hemoglobine E (HbE)/β-thalassemie, of α-thalassemie/hemoglobine H (HbH)-ziekte) op basis van hemoglobine (Hb)-elektroforese, Hb-hoge-prestatievloeistofchromatografie en/of DNA-analyse uit het medisch dossier van de deelnemer. Als deze informatie niet beschikbaar is uit het medisch dossier van de deelnemer, kan(de) test(s) worden uitgevoerd door een lokale laboratorium tijdens de screeningsperiode. Als een lokaal laboratorium de test(s) niet kan uitvoeren, kunnen resultaten van de uitgebreide α- en β-globinegenotypering uitgevoerd door het centrale studielaboratorium worden gebruikt.
• Hb-concentratie ≤10,0 gram per deciliter (g/dL) [100,0 gram per liter (g/L)], gebaseerd op een gemiddelde van ten minste 2 Hb-concentratiemetingen (met een tussenpoos van ≥7 dagen) verzameld tijdens de screeningsperiode.
• Niet-transfusieafhankelijk, gedefinieerd als ≤5 transfusie-episodes (ook wel "transfusiegebeurtenissen" genoemd) gedurende de 24-weken periode vóór randomisatie en geen rodebloedcel (RBC)-transfusies ≥8 weken vóór het verlenen van geïnformeerde toestemming/instemming en geen RBC-transfusies tijdens de screeningsperiode.
• Als hydroxyurea wordt gebruikt, moet de hydroxyurea-dosis stabiel zijn geweest gedurende ≥16 weken vóór randomisatie.
• Vrouwelijke deelnemers die de menarche hebben bereikt, moeten zich onthouden van seksuele activiteiten die zwangerschap kunnen veroorzaken als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl, of moeten instemmen met het gebruik van 2 vormen van anticonceptie, waarvan 1 als zeer effectief wordt beschouwd, vanaf het moment van geïnformeerde toestemming/instemming, gedurende de hele studie, en gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel. De tweede vorm van anticonceptie kan een acceptabele barrièremethode omvatten.

Exclusiecriteria:

• Zwangere of borstvoeding gevende personen.
• Gedocumenteerde voorgeschiedenis van homozygote of heterozygote hemoglobine S (HbS) of hemoglobine C (HbC).
• Eerdere blootstelling aan gentherapie of eerdere beenmerg- of stamceltransplantatie, inclusief enige eerdere blootstelling aan myeloablatieve chemotherapie.
• Alle andere aandoeningen dan thalassemie die naar verwachting de seksuele ontwikkeling kunnen beïnvloeden.
• Momenteel behandeling met luspatercept; de laatste dosis moet zijn toegediend ≥18 weken vóór randomisatie.
• Momenteel behandeling met hematopoëtische stimulerende middelen; de laatste dosis moet zijn toegediend ≥18 weken vóór randomisatie.
• Voorgeschiedenis van maligniteit (actief of behandeld) ≤5 jaar vóór het verlenen van geïnformeerde toestemming/instemming, met uitzondering van niet-melanoom huidcarcinoom in situ, cervixcarcinoom in situ of borstcarcinoom in situ.
• Voorgeschiedenis van actieve en/of ongecontroleerde hart- of longziekte of klinisch relevante QT-verlenging binnen 6 maanden vóór het verlenen van geïnformeerde toestemming/instemming.

• Hepatobiliaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Leverziekte met histopathologisch bewijs of klinische diagnose van cirrose of ernstige fibrose.
  • Klinisch symptomatische cholelithiasis of cholecystitis (eerdere cholecystectomie is niet uitsluitend).
  • Voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde cholestatische hepatitis.
  • Aspartaataminotransferase (AST) >2,5*Bovengrens van Normaal (ULN) (tenzij veroorzaakt door hemolyse en hepatische ijzerafzetting) en Alanine-aminotransferase (ALT) >2,5*ULN (tenzij veroorzaakt door hepatische ijzerafzetting).
• Nierdysfunctie gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 milliliter per minuut (mL/min)/1,73 meter kwadraat (m^2).
• Niet-nuchtere triglyceriden >215 milligram per deciliter (mg/dL) [5 millimol per liter (mmol/L)].
• Actieve infectie die systemische antimicrobiële therapie vereist op het moment van het verlenen van geïnformeerde toestemming/instemming. Als antimicrobiële therapie vereist is tijdens de screeningsperiode, mogen screeningsprocedures niet worden uitgevoerd terwijl antimicrobiële therapie wordt toegediend, en de laatste dosis antimicrobiële therapie moet zijn toegediend ≥7 dagen vóór randomisatie.
• Deelnemers met bekende actieve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie.
• Deelnemers met bekende humane immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie.
• Voorgeschiedenis van grote chirurgie (inclusief splenectomie) ≤16 weken vóór het verlenen van geïnformeerde toestemming/instemming en/of een grote chirurgische ingreep gepland tijdens de studie.
• Huidige inschrijving of eerdere deelname (binnen ≤12 weken of een periode gelijk aan 5 halfwaardetijden van het onderzoeksstudiegeneesmiddel vóór toediening van de eerste dosis studiegeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is) in enige andere klinische studie met een onderzoeksbehandeling of -apparaat.
• Gebruik van sterke Cytochroom3A4/5 (CYP3A4/5)-remmers die niet zijn gestopt gedurende ≥5 dagen of een periode gelijk aan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is), of sterke CYP3A4/5-inducers die niet zijn gestopt gedurende ≥4 weken of een periode gelijk aan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is), vóór randomisatie.
• Gebruik van anabole steroïden die niet zijn gestopt gedurende ten minste 4 weken vóór randomisatie. Testosteronvervangende therapie voor de behandeling van hypogonadisme is toegestaan; de testosterondosis en -preparaat moeten stabiel zijn geweest gedurende ≥12 weken vóór randomisatie.
• Bekende allergie, of andere contra-indicatie, voor mitapivat of diens hulpstoffen (microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumaraat, mannitol, magnesiumstearaat, en de Opadry filmcoating [hypromellose, titaandioxide, lactose monohydraat triacetin, en FD&C Blue #2]).

• Alle medische, hematologische, psychologische of gedragsmatige aandoening(en) of eerdere of huidige therapie die, naar het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico kan vormen voor deelname aan de studie en/of de interpretatie van de studiedata kan beïnvloeden. Ook uitgesloten zijn:

  • Deelnemers die op grond van een wettelijke of gerechtelijke beslissing zijn geïnstitutionaliseerd.
  • Deelnemers met aandoening(en) die ongerechtvaardigde invloed kunnen creëren (inclusief maar niet beperkt tot detentie, onvrijwillige psychiatrische opname, en financiële of familiale banden met de onderzoeker of sponsor).