Stratégies alimentaires pour le traitement de la fibromyalgie chez les patients en surpoids et obèses (FIBRODIET)

La fibromyalgie (FM) est un syndrome hétérogène et invalidant caractérisé par des douleurs multisites, des troubles du sommeil, des dysfonctions cognitives (« brouillard fibromyalgique ») et une fatigue. La prévalence de la FM est d'environ 1 à 5 % dans la population adulte, avec un ratio femmes/hommes mondial d'environ 3:1.

L'étiopathogenèse de la maladie reste incertaine ; cependant, des preuves s'accumulent suggérant que la FM est un trouble central générant la douleur via un traitement altéré des stimuli non douloureux ou légèrement douloureux. La douleur dans la FM est classée comme nociplastique, définie comme « une douleur résultant d'une nociception altérée en l'absence de preuve claire de lésion tissulaire réelle ou menaçante provoquant l'activation des nocicepteurs périphériques ». Récemment, un modèle théorique de la pathogenèse de la FM a été proposé, basé sur une littérature étendue suggérant un rôle de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) – le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central – dans la physiopathologie des affections douloureuses chroniques comme la FM. En particulier, le modèle proposé postule qu'une neurotransmission GABAergique réduite au niveau thalamocortical – potentiellement liée à un déséquilibre neuroendocrinien entraînant une activité altérée des neurostéroïdes avec modulation allostérique positive des récepteurs GABA-A ou NMDA – pourrait contribuer au développement de la douleur fibromyalgique. Cette hypothèse nécessite une validation par des études précliniques et interventionnelles.

La FM est généralement prise en charge par une approche multimodale incluant des stratégies non pharmacologiques et pharmacologiques. Les interventions non pharmacologiques les plus courantes comprennent la physiothérapie, les techniques de relaxation, la psychothérapie, l'acupuncture et la diététique.

L'alimentation est, en effet, le principal facteur capable d'influencer l'axe microbiome-intestin-cerveau, et la dysbiose a été associée à de multiples troubles à médiation centrale, y compris une nociception altérée et la FM. En effet, les métabolites microbiens – en particulier les acides gras à chaîne courte (AGCC) – sont capables de moduler la neurotransmission centrale en altérant, par exemple, le ratio GABA/glutamate. De plus, la prévalence du surpoids/obésité atteint 70 % chez les patients atteints de FM, une valeur nettement supérieure à celle de la population générale. La forte prévalence du surpoids/obésité, de la dysbiose et des altérations gastro-intestinales dans la FM suggère que la diététique et l'axe microbiome-intestin-cerveau pourraient jouer un rôle important dans la pathogenèse de la FM.

Bien que les données concernant la relation entre diverses approches alimentaires et la FM soient limitées, le régime méditerranéen a été associé à une intensité douloureuse plus faible, selon une étude observationnelle menée auprès de 186 personnes atteintes de FM. Une étude pilote impliquant 18 patients a également rapporté l'efficacité du régime cétogène non seulement pour favoriser la perte de poids mais aussi pour améliorer la sévérité des symptômes chez les femmes obèses atteintes de FM. De même, des preuves suggèrent que le régime cétogène pourrait augmenter les niveaux de GABA et, plus largement, augmenter le ratio GABA/glutamate.

Dans ce contexte, en plus de la diététique, il pourrait être approprié de considérer une supplémentation avec des souches bactériennes capables de produire des neurotransmetteurs – comme le GABA – qui pourraient être déficients chez les patients atteints de FM et pourraient exercer des effets bénéfiques sur le système nerveux central.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'impact d'une approche alimentaire spécifique – régime cétogène, régime méditerranéen, ou régime méditerranéen supplémenté avec des probiotiques producteurs de GABA comme Bifidobacterium adolescentis PRL2019 – sur la sévérité de la FM, en se concentrant spécifiquement sur la douleur, la qualité du sommeil, l'anxiété et la dépression, tels qu'évalués à l'aide de questionnaires validés chez des sujets féminins diagnostiqués avec une fibromyalgie et un léger surpoids/obésité.

Les objectifs secondaires sont d'évaluer l'impact de l'intervention alimentaire sur les mesures anthropométriques, les paramètres métaboliques et la composition corporelle des participants ; d'évaluer l'effet de l'intervention alimentaire sur la composition du microbiote intestinal par analyse métabolomique ; et de mesurer les niveaux de neurostéroïdes ayant une activité allostérique positive sur les récepteurs GABA-A ou NMDA dans la salive et/ou le plasma. De plus, une sous-étude pilote exploratoire vise à mesurer les niveaux cérébraux de GABA et de glutamate par spectroscopie par résonance magnétique chez un petit sous-ensemble de patients.

Les participants à cette étude seront recrutés dans les consultations externes de l'Unité de Rhumatologie de l'hôpital IRCCS Policlinico San Martino à Gênes. Compte tenu de la forte prévalence féminine de la FM, l'échantillon de l'étude inclura des patientes adultes diagnostiquées avec une fibromyalgie et un léger surpoids/obésité.

Chaque patiente incluse dans l'étude auto-administrera, à l'Unité de Rhumatologie, une batterie de questionnaires validés conçus pour évaluer précisément la sévérité de la FM, avec un accent particulier sur les symptômes suivants : douleur, qualité du sommeil, dépression, anxiété et fonction intestinale. Les patientes seront invitées à remplir les questionnaires à l'inclusion/au départ (baseline), toutes les quatre semaines lors des visites de suivi selon le protocole d'étude, et à la fin de l'intervention (12 semaines).

Les questionnaires incluent l'Indice de Douleur Diffuse (WPI) et l'Échelle de Sévérité des Symptômes (SSS), tous deux utilisés dans le diagnostic de la FM, ainsi que le Questionnaire d'Impact de la Fibromyalgie (FIQR). Le FIQR évalue la qualité de vie des patients, incluant la fonction physique, l'impact global de la maladie et les symptômes. C'est le questionnaire le plus utilisé dans la recherche et la pratique clinique pour estimer la sévérité de la maladie, et une différence minimale cliniquement importante a été définie comme une réduction de 14 % du score.

Pour approfondir l'étude de la douleur, une Échelle Numérique d'Évaluation en 11 points sera administrée pour évaluer l'intensité moyenne globale de la douleur au cours des dernières 24 heures. Le Questionnaire PainDETECT (PD-Q) évaluera le type et les caractéristiques de la douleur, ciblant particulièrement les composantes neuropathiques/nociplastiques, notamment chez les patients souffrant de douleur chronique.

L'anxiété et la dépression seront évaluées à l'aide de l'Échelle Hospitalière d'Anxiété et de Dépression (HADS), qui comprend 7 items pour l'anxiété et 7 pour la dépression, donnant deux scores indépendants : HADS-A et HADS-D. La qualité du sommeil sera évaluée à l'aide de l'Indice de Qualité du Sommeil de Pittsburgh (PSQI), qui évalue la latence, la durée, l'efficacité et les perturbations du sommeil.

Pour identifier les troubles gastro-intestinaux fonctionnels, en particulier le syndrome du côlon irritable (SCI), les critères de Rome IV et l'Échelle de Bristol de la Forme des Selles, qui classe la forme et la consistance des selles, seront appliqués.

Lors de la visite T0, toutes les données cliniques nécessaires à l'évaluation de l'étude seront recueillies, incluant des informations sociodémographiques, l'adhésion au régime méditerranéen (évaluée via le questionnaire validé PREDIMED), le taux métabolique basal calculé à l'aide de la formule de Mifflin, les antécédents alimentaires, cliniques, familiaux et médicaux, les habitudes tabagiques, la mesure de la pression artérielle et les résultats des derniers tests de laboratoire.

Les participants subiront ensuite un prélèvement sanguin pour des évaluations de laboratoire de routine selon la pratique clinique, avec une partie de l'échantillon réservée pour l'analyse métabolomique. Les métabolites seront extraits des échantillons sanguins en utilisant du méthanol et du MTBE pour un profilage métabolomique non ciblé, et le MSK-QC-KIT sera ajouté avant l'injection dans le système UHPLC. La séparation chromatographique sera réalisée dans des conditions C18 et HILIC. Les données de spectrométrie de masse seront acquises en utilisant un spectromètre de masse hybride quadripôle-Orbitrap Q Exactive Plus en mode balayage complet, en ionisation positive et négative. Les données seront traitées pour la déconvolution, la détection des pics, l'alignement et l'identification des composés. Un échantillon blanc procédural sera utilisé pour la soustraction du bruit de fond et l'élimination du bruit lors du prétraitement. L'annotation des composés sera réalisée en utilisant MS-FINDER ver. 3.26, suivie d'analyses bio-informatiques pour l'enrichissement en métabolites et voies métaboliques.

Les tests de laboratoire de routine seront réalisés dans les laboratoires du Policlinico San Martino, tandis que l'analyse métabolomique non ciblée du microbiote intestinal sera effectuée dans les laboratoires universitaires DINOGMI (IRCCS Giannina Gaslini).

Enfin, les participants seront également invités à fournir des échantillons de salive, dans lesquels les niveaux de stéroïdes neuroactifs tels que le cortisol, la progestérone et la DHEA seront mesurés par analyse ELISA. Cette analyse sera réalisée dans les laboratoires universitaires DIFAR (UNIGE).

Dans les sept jours suivants, une visite aura lieu dans la même consultation externe désignée par l'Unité de Rhumatologie, au cours de laquelle les résultats obtenus à T0 seront examinés avec le participant. Si aucun problème n'est identifié concernant d'éventuels échecs de dépistage, les participants procéderont à la randomisation et recevront leur plan alimentaire du personnel dédié de la même clinique, en collaboration avec l'Unité de Diététique et de Nutrition Clinique du même hôpital.

Lors de la visite T1, les participants seront assignés au hasard à l'un des trois groupes alimentaires : régime cétogène hypocalorique, régime méditerranéen, ou régime méditerranéen supplémenté avec des probiotiques. Ils recevront ensuite le plan alimentaire correspondant, accompagné d'instructions détaillées à la fois par écrit et lors d'une consultation individuelle. Aucun effet indésirable n'est attendu des plans alimentaires proposés, sauf pour le régime cétogène, où des effets secondaires rares sont transitoires et peuvent inclure nausées, vomissements, léthargie temporaire, anorexie, hypoglycémie, déshydratation, acidose, constipation, ballonnements abdominaux, maux de tête et fatigue.

Des mesures anthropométriques seront effectuées, incluant le poids, la taille, le calcul de l'Indice de Masse Corporelle (IMC), le tour de taille et le ratio tour de taille/tour de hanches. L'analyse de la composition corporelle pourra être réalisée par analyse d'impédance bioélectrique (BIA). Les mesures anthropométriques et les échantillons biologiques seront à nouveau recueillis lors des visites de suivi toutes les quatre semaines et à la fin de la période d'étude de 12 semaines.

Pour la sous-étude pilote, les niveaux de GABA et de glutamate seront mesurés dans des régions cérébrales spécifiques par spectroscopie par résonance magnétique (SRM). À cette fin, un sous-ensemble de 18 patients – 6 par bras alimentaire – sera sélectionné pour cette analyse et signera un formulaire de consentement éclairé spécifique. La procédure sera effectuée deux fois : une première fois à T1 selon la disponibilité du scanner, avant le début du régime, et une seconde fois après 4 semaines.

Les résultats de la spectroscopie, se concentrant sur les niveaux de GABA et de glutamate chez les patients, seront comparés aux spectres obtenus auprès de six sujets témoins. Les sujets témoins seront dépistés en utilisant les antécédents médicaux récents et anciens pour exclure la présence potentielle de toute pathologie spécifique d'organe au moment de l'évaluation par le neuroradiologue. Comme en pratique clinique de routine, un questionnaire pré-examen sera administré pour évaluer toute contre-indication, et il sera signé à la fois par le neuroradiologue superviseur et le participant. Aucun agent de contraste ne sera administré.

Le recrutement de sujets témoins est nécessaire car la mesure du pic GABA-glutamate dans les régions du SNC est difficile et complexe. Établir des niveaux de base de GABA et de glutamate chez des témoins sains est essentiel pour la comparaison avec les patients FM, qui peuvent présenter des niveaux altérés. Si des résultats pathologiques sont suspectés lors de l'examen SRM chez les témoins ou les patients FM, le neuroradiologue informera les sujets et recommandera une étude morphologique complète par IRM, avec contraste si nécessaire.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) utilise des ondes radiofréquence plutôt que des rayonnements ionisants, contrairement à la tomodensitométrie, et avec des séquences appropriées, aucun risque spécifique n'est actuellement connu pour les participants. Le traitement des données sera effectué hors ligne en utilisant le logiciel Gannet version 3, développé pour l'analyse des données SRM 1H à voxel unique pour mesurer le GABA et le glutamate. Les concentrations de métabolites seront exprimées en unités institutionnelles, relatives à l'eau, avec un facteur de correction dérivé de la fraction de liquide céphalo-rachidien dans le voxel. Le logiciel permet la co-enregistrement de l'image structurelle avec le voxel et la segmentation en trois principaux types de tissus pour calculer ce facteur de correction. Les changements dans les concentrations de métabolites entre T0 et T4 seront calculés par rapport à la valeur de base, et les valeurs T4 seront comparées aux valeurs moyennes des témoins.

Le scanner IRM utilisé sera un Siemens Prisma 3T, disponible à l'Unité de Neuroradiologie et utilisé de routine à des fins cliniques et de recherche. La séquence MEGA-PRESS, incluse dans les protocoles d'acquisition, sera utilisée pour ce type de mesure. Deux voxels – 30 × 30 × 30 mm³ – seront positionnés : un dans le thalamus gauche et un dans le cortex somatosensoriel pariétal gauche. Ces régions ont été choisies comme représentatives du cortex sensoriel et des structures de relais thalamique, reflétant les voies sensorielles, y compris le traitement de la douleur. De plus, deux séquences d'imagerie structurelle, T1-MPRAGE 3D et FLAIR-3D, seront acquises pour l'analyse des données.

Critères d'Inclusion

• Patientes adultes diagnostiquées avec une fibromyalgie, âgées ≤ 65 ans, avec un surpoids ou une obésité de classe I (24,9 < IMC ≤ 34,9 kg/m²).
• Patientes capables de fournir un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude de manière indépendante.
• Patientes motivées pour participer à l'étude et capables de gérer les plans alimentaires de manière autonome.

Critères d'Exclusion

• Absence de consentement éclairé signé.
• Âge < 18 ou > 65 ans.
• Sexe masculin.
• Patientes avec des allergies alimentaires ou une maladie cœliaque, un diabète sucré de type 1 ou des formes auto-immunes de diabète, ou une dysfonction sévère des cellules bêta pancréatiques ; patientes traitées avec des inhibiteurs de SGLT2 ; celles ayant eu des événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires récents, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale modérée ou sévère, une insuffisance respiratoire, des épisodes de goutte, des calculs rénaux, des déséquilibres électrolytiques, une insuffisance cardiaque NYHA classe III-IV, une angine instable, des arythmies cardiaques, ou un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois ; dépression sévère ou autres troubles psychiatriques ; abus de drogues, de stupéfiants ou d'alcool ; patientes fragiles ; grossesse ou allaitement ; patientes programmées pour une chirurgie ou des procédures invasives ; troubles métaboliques rares comme la porphyrie, une déficience en carnitine, une déficience en carnitine-palmitoyl transférase, une déficience en translocase carnitine-acylcarnitine, une déficience en pyruvate carboxylase, ou des troubles de la bêta-oxydation mitochondriale ; patientes sous diurétiques.
• Utilisation de prébiotiques et/ou de probiotiques non spécifiés par l'étude ou d'autres compléments alimentaires dans le mois précédant l'inclusion.
• Traitement antibiotique dans les 3 mois précédant le recrutement.
• Infections actives au moment du recrutement ou tout trouble gastro-intestinal chronique (par ex., maladie de Crohn).
• Problèmes alimentaires significatifs (par ex., dysphagie). Critères d'Exclusion Supplémentaires pour l'IRM
• Dispositifs métalliques implantés (par ex., stimulateurs cardiaques).
• Taille de la tête, du cou ou du corps incompatible avec le scanner IRM.
• Présence de piercings ou claustrophobie sévère. Échantillon de l'Étude
• 90 patientes : 30 assignées au régime cétogène (VLCKD), 30 au régime méditerranéen (MD), et 30 au régime méditerranéen supplémenté avec des probiotiques (MDP). Un taux d'abandon de 10 % est anticipé sur la base de la littérature concernant le traitement de la fibromyalgie et les interventions diététiques.

Sous-Étude Pilote

• 18 patientes, 6 par groupe alimentaire, seront incluses pour l'analyse SRM.

Durée de l'Étude et Évaluations

• Chaque patiente subira une intervention alimentaire de 12 semaines.
• Évaluation initiale à T0, randomisation et livraison du plan alimentaire à T1.
• Visites de suivi à 4, 8 et 12 semaines (T4, T8, T12).
• Contacts téléphoniques optionnels à 2 ou 6 semaines (T2 ou T6) si nécessaire.

Régime Méditerranéen Un régime hypocalorique méditerranéen de 1 400 kcal/jour sera fourni. La distribution des macronutriments suivra les Niveaux de Référence Italiens pour les Nutriments et l'Énergie – LARN, 5e édition : 0,8-1,2 g/kg de poids corporel pour les protéines, 45-60 % des calories provenant des glucides, et 20-35 % provenant des lipides. L'allocation calorique quotidienne sera : 15 % au petit-déjeuner, 35-40 % au déjeuner, 30-35 % au dîner, et les 10 % restants répartis en deux collations. Chaque participant suivra le régime méditerranéen pendant toute l'intervention de 12 semaines, avec des ajustements si nécessaire pour assurer l'observance.

Régime Cétogène Très Faible en Calories (VLCKD) :

Le VLCKD est un régime alimentaire pauvre en glucides, réduit en calories et fournissant des protéines adéquates. Son mécanisme est basé sur la production de cétones, utilisées comme source d'énergie alternative au glucose. La cétose survient lorsque l'apport en glucides est extrêmement faible, forçant le corps à mobiliser les graisses pour l'énergie. Le VLCKD s'est avéré efficace pour une perte de poids rapide chez les individus obèses ayant échoué à d'autres interventions diététiques et est inclus comme option thérapeutique dans les lignes directrices de prise en charge de l'obésité. Des preuves récentes suggèrent des bénéfices supplémentaires sur l'humeur, la fonction cognitive, la nociception et la qualité du sommeil.

Dans cette étude, les participants recevront des kits alimentaires préparés par SDM (Pronokal Group), fournissant tous les repas et compléments vitaminiques requis pour l'équilibre nutritionnel et l'observance du VLCKD. L'intervention se compose de trois phases :

• Phase I – « Attaque » pendant 4 semaines : 800 kcal/jour, 1,2 g/kg de poids corporel idéal de protéines, 10-15 g de lipides, 45-70 g de glucides ; la supplémentation quotidienne comprend 2 bs/jour de multivitamines UNICOMPLEX, 3-4 repas PronoKal, 2 cuillères à soupe d'huile, et des légumes pauvres en amidon (par ex., bettes, brocolis, chou-fleur, chicorée, rapini, courgettes, valériane).
• Phase II – Transition pendant 4 semaines : Réintroduction progressive des glucides, augmentation de l'apport calorique et réduction de l'utilisation des produits PronoKal ; 1 bs/jour d'UNICOMPLEX est maintenu. Introduction par étapes :
  1. Semaine 1 – fruits et céréales au petit-déjeuner (+150 kcal)
  2. Semaine 2 – produits laitiers et céréales au déjeuner (+150 kcal)
  3. Semaine 3 – légumineuses (+150 kcal)
  4. Semaine 4 – augmentation des calories des aliments précédemment introduits (+150 kcal)
• Phase III – Maintien pendant 4 semaines : Régime de style méditerranéen hypocalorique de 1 400 kcal/jour, complétant l'intervention de 12 semaines.

Un troisième groupe de 30 participants suivra un régime méditerranéen personnalisé, comme décrit ci-dessus, enrichi avec des probiotiques producteurs de GABA, par ex., Bifidobacterium adolescentis PRL2019 (20 CFU/jour pendant 12 semaines).

Taille de l'échantillon Pour l'étude principale, la taille de l'échantillon a été estimée sur la base du test FIQ. Les différences attendues entre la valeur de base et le traitement étaient de 12 points pour l'intervention la plus performante, et de 8 et 6 points pour les deux autres, avec un écart-type intra-groupe supposé de 7, une significativité α = 0,05, et une puissance 1-β = 0,8. Cela a donné un total n = 81. Pour tenir compte d'un taux d'abandon de 10 %, 30 patientes par bras, total n = 90, seront recrutées.

En raison de la disponibilité limitée du scanner, l'analyse IRM sera une étude pilote, courante pour évaluer la faisabilité sans calculs de puissance formels. Trois groupes, un par bras d'intervention, de n = 6 patientes chacun, subiront des mesures IRM à T1 et T4 à l'Unité de Neuroradiologie, Policlinico San Martino. Les données seront comparées à des scans IRM à mesure unique de sujets témoins appariés.

L'analyse statistique sera réalisée en utilisant IBM SPSS Statistics version 25 et R version 4.3.3, selon les exigences statistiques. L'hypothèse de normalité pour chaque variable sera évaluée à l'aide du test de Shapiro-Wilk. Les variables continues seront rapportées comme médiane et intervalle interquartile ou moyenne ± écart-type, selon qu'elles suivent une distribution normale. Les variables ordinales et nominales seront résumées dans des tableaux de contingence montrant les fréquences et les pourcentages au sein de la population étudiée.

Les comparaisons des variables continues et ordinales entre les groupes de patients seront réalisées à l'aide de tests paramétriques ou non paramétriques de différences de moyennes, selon la taille des groupes, ou d'analyse de variance (ANOVA). Les variables nominales seront analysées dans des tableaux de contingence en utilisant le test du chi-carré de Pearson (χ²) ou le test exact de Fisher. Spécifiquement, pour les résultats des questionnaires, l'efficacité du traitement sera évaluée en examinant les différences de scores avant-après entre les groupes et leurs écarts-types pour calculer la taille de l'effet. La significativité statistique sera évaluée à l'aide de modèles ANOVA (paramétriques ou non paramétriques, selon le cas).

Les métabolites montrant des différences significatives entre les groupes seront identifiés en utilisant une ANOVA à un facteur, suivie du test post-hoc HSD de Tukey basé sur le seuil de p-valeur. Les changements dans les niveaux de métabolites seront visualisés en utilisant le package EnhancedVolcano version 1.12.0. Les différences dans les niveaux de cytokines et de chimiokines seront évaluées en utilisant l'ANOVA et le test t de Student. Une p-valeur ≤ 0,05 sera considérée comme indicative d'une différence statistiquement significative entre les groupes.