Estrategias dietéticas para el tratamiento de la fibromialgia en pacientes con sobrepeso y obesidad (FIBRODIET)
Impacto de Diferentes Estrategias Dietéticas en el Manejo del Sobrepeso y la Obesidad en Pacientes con Fibromialgia: Efectos sobre el Dolor, la Gravedad de la Enfermedad, el Perfil Nutricional y Metabólico, la Microbiota Intestinal y los Metabolitos Microbianos, y los Niveles Cerebrales de GABA y Glutamato
Estudio clínico espontáneo, no patrocinado, intervencionista, controlado, aleatorizado, de brazos paralelos.
Objetivo principal Evaluar el impacto de enfoques dietéticos específicos (dieta cetogénica, dieta mediterránea o dieta mediterránea suplementada con probióticos productores de GABA, por ejemplo, Bifidobacterium adolescentis PRL2019) en la gravedad de la fibromialgia (FM), particularmente el dolor, la calidad del sueño, la ansiedad y la depresión, utilizando cuestionarios validados en pacientes femeninas con FM y sobrepeso/obesidad de clase I.
Objetivos secundarios
- Evaluar los efectos sobre las medidas antropométricas, el perfil metabólico y la composición corporal.
- Evaluar los cambios en la composición de la microbiota intestinal y el análisis metabolómico.
- Medir los neuroesteroides con actividad alostérica positiva en los receptores GABA-A o NMDA en saliva y/o plasma.
- Subestudio piloto exploratorio para cuantificar los niveles cerebrales de GABA y glutamato mediante espectroscopia de resonancia magnética (ERM) en un subconjunto de pacientes.
Métodos Los participantes serán reclutados de las consultas externas de la Unidad de Reumatología del Hospital IRCCS Policlínico San Martino (Génova). Los sujetos elegibles serán mujeres adultas con FM y sobrepeso/obesidad, seleccionadas mediante criterios definidos en el protocolo. La inscripción requiere consentimiento informado por escrito.
En la inscripción (línea base), los participantes completarán cuestionarios validados que evalúan la gravedad de la FM (dolor, calidad del sueño, depresión, ansiedad, función intestinal). La recopilación de datos incluirá información sociodemográfica, adherencia a la dieta mediterránea mediante el cuestionario PREDIMED, tasa metabólica basal, antecedentes médicos y dietéticos, estado de tabaquismo, presión arterial y resultados de laboratorio recientes. Se recolectarán muestras de heces, sangre y saliva para pruebas de rutina, metabolómica y medición basada en ELISA de esteroides neuroactivos como cortisol, progesterona, DHEA.
Dentro de los 7 días T1, se revisarán los resultados y los participantes elegibles serán aleatorizados a uno de los tres grupos: dieta cetogénica hipocalórica, dieta mediterránea o dieta mediterránea más probióticos. Se proporcionarán planes dietéticos individualizados con instrucciones escritas y verbales.
Las mediciones antropométricas (peso, altura, IMC, circunferencia de la cintura, relación cintura-cadera) y la composición corporal mediante análisis de impedancia bioeléctrica BIA se registrarán en T0, T4, T8 y T12, junto con la recolección de muestras biológicas.
Subestudio piloto de ERM Un subconjunto de participantes se someterá a la evaluación de GABA y glutamato cerebral mediante espectroscopia de resonancia magnética realizada en un imán Siemens - Prisma de 3T en la línea base, antes del tratamiento dietético y después de 4 semanas. Los resultados se compararán con espectros de sujetos control evaluados mediante antecedentes médicos para excluir enfermedades relevantes.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La fibromialgia FM es un síndrome heterogéneo e incapacitante caracterizado por dolor multisitio, alteraciones del sueño, disfunción cognitiva "fibro niebla" y fatiga. La prevalencia de FM es aproximadamente del 1-5% en la población adulta, con una proporción global mujer-hombre de aproximadamente 3:1.<\/p>
La etiopatogenia de la enfermedad sigue sin estar clara; sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que la FM es un trastorno central que genera dolor a través del procesamiento alterado de estímulos no dolorosos o levemente dolorosos. El dolor en la FM se clasifica como nociplástico, definido como "dolor que surge de la nocicepción alterada a pesar de no haber evidencia clara de daño tisular real o amenazado que cause la activación de los nociceptores periféricos." Recientemente, se ha propuesto un modelo teórico de la patogénesis de la FM, basado en una extensa literatura que sugiere un papel del ácido gamma-aminobutírico GABA, el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central, en la fisiopatología de condiciones de dolor crónico como la FM. En particular, el modelo propuesto postula que la neurotransmisión GABAérgica reducida a nivel talamocortical, potencialmente relacionada con un desequilibrio neuroendocrino que conduce a una actividad alterada de los neuroesteroides con modulación alostérica positiva de los receptores GABA-A o NMDA, puede contribuir al desarrollo del dolor de la fibromialgia. Esta hipótesis requiere validación a través de estudios preclínicos e intervencionales.<\/p>
La FM se maneja típicamente utilizando un enfoque multimodal que incluye estrategias no farmacológicas y farmacológicas. Las intervenciones no farmacológicas más comunes incluyen fisioterapia, técnicas de relajación, psicoterapia, acupuntura y terapia dietética.<\/p>
La dieta es, de hecho, el factor principal capaz de influir en el eje microbiota-intestino-cerebro, y la disbiosis se ha asociado con múltiples trastornos mediados centralmente, incluida la nocicepción alterada y la FM. De hecho, los metabolitos microbianos, particularmente los ácidos grasos de cadena corta AGCC, son capaces de modular la neurotransmisión central alterando, por ejemplo, la proporción GABA/glutamato. Además, la prevalencia de sobrepeso/obesidad alcanza el 70% en pacientes con FM, un valor sustancialmente más alto que en la población general. La alta prevalencia de sobrepeso/obesidad, disbiosis y alteraciones gastrointestinales en la FM sugiere que la terapia dietética y el eje microbiota-intestino-cerebro pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la FM.<\/p>
Aunque los datos sobre la relación entre varios enfoques dietéticos y la FM son limitados, la dieta mediterránea se ha asociado con una menor intensidad del dolor, según un estudio observacional realizado en 186 individuos con FM. Un estudio piloto que involucró a 18 pacientes también informó la efectividad de la dieta cetogénica no solo para promover la pérdida de peso, sino también para mejorar la gravedad de los síntomas en mujeres obesas con FM. De manera similar, la evidencia sugiere que la dieta cetogénica puede aumentar los niveles de GABA y, más ampliamente, aumentar la proporción GABA/glutamato.<\/p>
En este contexto, además de la terapia dietética, puede ser apropiado considerar la suplementación con cepas bacterianas capaces de producir neurotransmisores, como el GABA, que pueden ser deficientes en pacientes con FM y podrían ejercer efectos beneficiosos sobre el sistema nervioso central.<\/p>
El objetivo principal de este estudio es evaluar el impacto de un enfoque dietético específico (dieta cetogénica, dieta mediterránea o dieta mediterránea suplementada con probióticos productores de GABA como Bifidobacterium adolescentis PRL2019) en la gravedad de la FM, centrándose específicamente en el dolor, la calidad del sueño, la ansiedad y la depresión, evaluados mediante cuestionarios validados en sujetos femeninos diagnosticadas con fibromialgia y sobrepeso/obesidad leve.<\/p>
Los objetivos secundarios son evaluar el impacto de la intervención dietética en las medidas antropométricas, los parámetros metabólicos y la composición corporal de los participantes; evaluar el efecto de la intervención dietética en la composición de la microbiota intestinal a través del análisis metabolómico; y medir los niveles de neuroesteroides con actividad alostérica positiva en los receptores GABA-A o NMDA en saliva y/o plasma. Además, un subestudio piloto exploratorio tiene como objetivo medir los niveles cerebrales de GABA y glutamato mediante espectroscopia de resonancia magnética en un pequeño subconjunto de pacientes.<\/p>
Los participantes en este estudio serán reclutados de las consultas externas de la Unidad de Reumatología del Hospital IRCCS Policlínico San Martino en Génova. Dada la alta prevalencia femenina de la FM, la muestra del estudio incluirá pacientes femeninas adultas diagnosticadas con fibromialgia y sobrepeso/obesidad leve.<\/p>
Cada paciente inscrito en el estudio se autoadministrará, en la Unidad de Reumatología, una batería de cuestionarios validados diseñados para evaluar con precisión la gravedad de la FM, con especial atención a los siguientes síntomas: dolor, calidad del sueño, depresión, ansiedad y función intestinal. Se pedirá a los pacientes que completen los cuestionarios al inicio/linea de base, cada cuatro semanas durante las visitas de seguimiento según el protocolo del estudio, y al final de la intervención (12 semanas).<\/p>
Los cuestionarios incluyen el Índice de Dolor Generalizado WPI y la Escala de Gravedad de Síntomas SSS, ambos utilizados en el diagnóstico de la FM, así como el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia FIQR. El FIQR evalúa la calidad de vida de los pacientes, incluyendo la función física, el impacto general de la enfermedad y los síntomas. Es el cuestionario más utilizado en la investigación y la práctica clínica para estimar la gravedad de la enfermedad, y se ha definido una diferencia mínima clínicamente importante como una reducción del 14% en la puntuación.<\/p>
Para investigar más a fondo el dolor, se administrará una Escala de Calificación Numérica de 11 puntos para evaluar la intensidad promedio del dolor global en las últimas 24 horas. El Cuestionario PainDETECT PD-Q evaluará el tipo y las características del dolor, dirigido particularmente a los componentes neuropáticos/nociplásticos, especialmente en pacientes con dolor crónico.<\/p>
La ansiedad y la depresión se evaluarán utilizando la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria HADS, que incluye 7 ítems para ansiedad y 7 para depresión, produciendo dos puntuaciones independientes: HADS-A y HADS-D. La calidad del sueño se evaluará utilizando el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh PSQI, que evalúa la latencia del sueño, la duración, la eficiencia y las alteraciones.<\/p>
Para identificar trastornos gastrointestinales funcionales, particularmente el síndrome del intestino irritable SII, se aplicarán los criterios de Roma IV y la Escala de Forma de Heces de Bristol, que clasifica la forma y consistencia de las heces.<\/p>
En la visita T0, se recopilarán todos los datos clínicos necesarios para la evaluación del estudio, incluida información sociodemográfica, adherencia a la dieta mediterránea (evaluada mediante el cuestionario validado PREDIMED), tasa metabólica basal calculada utilizando la fórmula de Mifflin, antecedentes dietéticos, clínicos, familiares y médicos, hábitos de tabaquismo, medición de la presión arterial y los resultados de las pruebas de laboratorio más recientes.<\/p>
Los participantes luego se someterán a una extracción de sangre para evaluaciones de laboratorio de rutina según la práctica clínica, reservándose una parte de la muestra para el análisis metabolómico. Los metabolitos se extraerán de las muestras de sangre utilizando metanol y MTBE para el perfil metabolómico no dirigido, y se agregará el MSK-QC-KIT antes de la inyección en el sistema UHPLC. La separación cromatográfica se realizará en condiciones C18 y HILIC. Los datos de espectrometría de masas se adquirirán utilizando un híbrido cuadrupolo-Orbitrap Q Exactive Plus en modo de escaneo completo, tanto en ionización positiva como negativa. Los datos se procesarán para deconvolución, selección de picos, alineación e identificación de compuestos. Se utilizará una muestra en blanco de procedimiento para la sustracción del fondo y la eliminación de ruido durante el preprocesamiento. La anotación de compuestos se realizará utilizando MS-FINDER ver. 3.26, seguido de análisis bioinformáticos para el enriquecimiento de metabolitos y vías.<\/p>
Las pruebas de laboratorio de rutina se realizarán en los laboratorios del Policlínico San Martino, mientras que el análisis metabolómico no dirigido de la microbiota intestinal se realizará en los laboratorios universitarios DINOGMI IRCCS Giannina Gaslini.<\/p>
Finalmente, también se pedirá a los participantes que proporcionen muestras de saliva, en las que se medirán los niveles de esteroides neuroactivos como cortisol, progesterona y DHEA mediante análisis ELISA. Este análisis se realizará en los laboratorios universitarios DIFAR UNIGE.<\/p>
En los siguientes siete días, tendrá lugar una visita en la misma consulta externa designada por la Unidad de Reumatología, durante la cual se revisarán los resultados obtenidos en T0 con el participante. Si no se identifican problemas relacionados con posibles fallos de cribado, los participantes procederán con la aleatorización y recibirán su plan dietético del personal dedicado en la misma clínica, en colaboración con la Unidad de Dietética y Nutrición Clínica del mismo hospital.<\/p>
Durante la visita T1, los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos dietéticos: dieta cetogénica hipocalórica, dieta mediterránea o dieta mediterránea suplementada con probióticos. Luego se les proporcionará el plan dietético correspondiente, acompañado de instrucciones detalladas tanto por escrito como a través de una consulta individual. No se esperan efectos adversos de los planes dietéticos propuestos, excepto para la dieta cetogénica, donde los efectos secundarios raros son transitorios y pueden incluir náuseas, vómitos, letargo temporal, anorexia, hipoglucemia, deshidratación, acidosis, estreñimiento, distensión abdominal, dolor de cabeza y fatiga.<\/p>
Se realizarán mediciones antropométricas, incluyendo peso, altura, cálculo del Índice de Masa Corporal IMC, circunferencia de la cintura y relación cintura-cadera. El análisis de la composición corporal puede realizarse utilizando análisis de impedancia bioeléctrica BIA. Las mediciones antropométricas y las muestras biológicas se recopilarán nuevamente durante las visitas de seguimiento cada cuatro semanas y al final del período de estudio de 12 semanas.<\/p>
Para el subestudio piloto, los niveles de GABA y glutamato se medirán en regiones cerebrales específicas utilizando espectroscopia de resonancia magnética MRS. Para ello, se seleccionará un subconjunto de 18 pacientes (6 por brazo dietético) para este análisis y firmarán un formulario de consentimiento informado específico. El procedimiento se realizará dos veces: primero en T1 dependiendo de la disponibilidad del escáner, antes del inicio de la dieta, y una segunda vez después de 4 semanas.<\/p>
Los resultados de la espectroscopia, centrándose en los niveles de GABA y glutamato en los pacientes, se compararán con los espectros obtenidos de seis sujetos control. Los sujetos control serán evaluados utilizando antecedentes médicos remotos y recientes para excluir la presencia potencial de cualquier patología específica de órgano en el momento de la evaluación por el neurorradiólogo. Como parte de la práctica clínica de rutina, se administrará un cuestionario previo al examen para evaluar cualquier contraindicación, y será firmado tanto por el neurorradiólogo supervisor como por el participante. No se administrará agente de contraste.<\/p>
El reclutamiento de sujetos control es necesario porque medir el pico GABA-glutamato en las regiones del SNC es desafiante y complejo. Establecer los niveles basales de GABA y glutamato en controles sanos es esencial para la comparación con pacientes con FM, que pueden exhibir niveles alterados. Si se sospecha algún hallazgo patológico durante el examen MRS en controles o pacientes con FM, el neurorradiólogo informará a los sujetos y recomendará un estudio de RM morfológico completo, con contraste si es necesario.<\/p>
La imagen por resonancia magnética RM utiliza ondas de radiofrecuencia en lugar de radiación ionizante, a diferencia de la tomografía computarizada, y con secuencias apropiadas, actualmente no se conocen riesgos específicos para los participantes. El procesamiento de datos se realizará fuera de línea utilizando el software Gannet versión 3, desarrollado para el análisis de datos de 1H-MRS de vóxel único para medir GABA y glutamato. Las concentraciones de metabolitos se expresarán en unidades institucionales, relativas al agua, con un factor de corrección derivado de la fracción de líquido cefalorraquídeo en el vóxel. El software permite la co-registro de la imagen estructural con el vóxel y la segmentación en los tres tipos principales de tejido para calcular este factor de corrección. Los cambios en las concentraciones de metabolitos entre T0 y T4 se calcularán en relación con la línea base, y los valores de T4 se compararán con los valores medios de los controles.<\/p>
El escáner de RM utilizado será un Prisma Siemens de 3T, disponible en la Unidad de Neurorradiología y utilizado rutinariamente tanto para fines clínicos como de investigación. La secuencia MEGA-PRESS, incluida en los protocolos de adquisición, se utilizará para este tipo de medición. Se posicionarán dos vóxeles (30 × 30 × 30 mm³): uno en el tálamo izquierdo y otro en la corteza somatosensorial parietal izquierda. Estas regiones se eligieron como representativas de la corteza sensorial y las estructuras de relevo talámico, reflejando las vías sensoriales, incluido el procesamiento del dolor. Adicionalmente, se adquirirán dos secuencias de imágenes estructurales, T1-MPRAGE 3D y FLAIR-3D, para el análisis de datos.<\/p>
Criterios de Inclusión<\/p>
- Pacientes femeninas adultas diagnosticadas con fibromialgia, edad ≤ 65 años, con sobrepeso u obesidad de clase I (24,9 < IMC ≤ 34,9 kg/m²).<\/li>
- Pacientes capaces de proporcionar consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio de forma independiente.<\/li>
- Pacientes motivadas para participar en el estudio y capaces de manejar los planes dietéticos de forma autónoma.<\/li><\/ul>
Criterios de Exclusión<\/p>
- Falta de consentimiento informado firmado.<\/li>
- Edad < 18 o > 65 años.<\/li>
- Sexo masculino.<\/li>
- Pacientes con alergias alimentarias o enfermedad celíaca, diabetes mellitus tipo 1 o formas autoinmunes de diabetes, o disfunción grave de las células beta pancreáticas; pacientes tratados con inhibidores de SGLT2; aquellos con eventos cardiovasculares o cerebrovasculares recientes, insuficiencia hepática, insuficiencia renal moderada o grave, insuficiencia respiratoria, episodios de gota, cálculos renales, desequilibrios electrolíticos, insuficiencia cardíaca clase III-IV de la NYHA, angina inestable, arritmias cardíacas o infarto de miocardio en los últimos 12 meses; depresión grave u otros trastornos psiquiátricos; abuso de drogas, narcóticos o alcohol; pacientes frágiles; embarazo o lactancia; pacientes programados para cirugía o procedimientos invasivos; trastornos metabólicos raros como porfiria, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina-palmitoil transferasa, deficiencia de translocasa carnitina-acilcarnitina, deficiencia de piruvato carboxilasa o trastornos de la beta-oxidación mitocondrial; pacientes en terapia diurética.<\/li>
- Uso de prebióticos y/o probióticos no especificados por el estudio u otros suplementos dietéticos dentro del mes previo al reclutamiento.<\/li>
- Tratamiento antibiótico dentro de los 3 meses previos al reclutamiento.<\/li>
- Infecciones activas en el momento del reclutamiento o cualquier trastorno gastrointestinal crónico (por ejemplo, enfermedad de Crohn).<\/li>
- Problemas alimentarios significativos (por ejemplo, disfagia). Criterios de Exclusión Adicionales para la RM<\/li>
- Dispositivos metálicos implantados (por ejemplo, marcapasos).<\/li>
- Tamaño de la cabeza, cuello o cuerpo incompatible con el escáner de RM.<\/li>
- Presencia de piercings o claustrofobia grave. Muestra del Estudio<\/li>
- 90 pacientes femeninas: 30 asignadas a la dieta cetogénica VLCKD, 30 a la dieta mediterránea MD y 30 a la dieta mediterránea suplementada con probióticos MDP.
Se anticipa una tasa de abandono del 10% basada en la literatura sobre el tratamiento de la fibromialgia y las intervenciones dietéticas.<\/li><\/ul>
Subestudio Piloto<\/p>
• 18 pacientes femeninas, 6 por grupo dietético, serán incluidas para el análisis MRS.<\/p>
Duración del Estudio y Evaluaciones<\/p>
- Cada paciente se someterá a una intervención dietética de 12 semanas.<\/li>
- Evaluación basal en T0, aleatorización y entrega del plan dietético en T1.<\/li>
- Visitas de seguimiento a las 4, 8 y 12 semanas (T4, T8, T12).<\/li>
- Contactos telefónicos opcionales a las 2 o 6 semanas (T2 o T6) si es necesario.<\/li><\/ul>
Dieta Mediterránea Se proporcionará una dieta mediterránea hipocalórica de 1.400 kcal/día. La distribución de macronutrientes seguirá los Niveles de Referencia de Ingesta de Nutrientes y Energía italianos -LARN, 5ª edición: 0,8-1,2 g/kg de peso corporal para proteínas, 45-60% de las calorías de carbohidratos y 20-35% de lípidos. La asignación calórica diaria será: 15% en el desayuno, 35-40% en el almuerzo, 30-35% en la cena y el 10% restante dividido en dos meriendas. Cada participante seguirá la dieta mediterránea durante toda la intervención de 12 semanas, con ajustes según sea necesario para garantizar el cumplimiento.<\/p>
Dieta Cetogénica Muy Baja en Calorías VLCKD:<\/p>
La VLCKD es un régimen dietético bajo en carbohidratos y reducido en calorías que proporciona proteínas adecuadas. Su mecanismo se basa en la producción de cetonas, utilizadas como fuente de energía alternativa a la glucosa. La cetosis ocurre cuando la ingesta de carbohidratos es extremadamente baja, obligando al cuerpo a movilizar grasa para obtener energía. La VLCKD ha demostrado ser efectiva para la pérdida de peso rápida en individuos obesos que fracasaron con otras intervenciones dietéticas y está incluida como una opción terapéutica en las guías de manejo de la obesidad. La evidencia reciente sugiere beneficios adicionales sobre el estado de ánimo, la función cognitiva, la nocicepción y la calidad del sueño.<\/p>
En este estudio, los participantes recibirán kits de alimentos preparados por SDM (Grupo Pronokal), que proporcionan todas las comidas y suplementos vitamínicos necesarios para el equilibrio nutricional y el cumplimiento de la VLCKD. La intervención consta de tres fases:<\/ul>
- Fase I - "Ataque" durante 4 semanas: 800 kcal/día, 1,2 g/kg de peso corporal ideal de proteínas, 10-15 g de lípidos, 45-70 g de carbohidratos; la suplementación diaria incluye 2 bs/día de multivitamínicos UNICOMPLEX, 3-4 comidas PronoKal, 2 cucharadas de aceite y verduras bajas en almidón (por ejemplo, acelgas, brócoli, coliflor, achicoria, grelos, calabacín, valeriana).<\/li>
Fase II - Transición durante 4 semanas: Reintroducción gradual de carbohidratos, aumento de la ingesta calórica y reducción del uso de productos PronoKal; se mantiene 1 bs/día de UNICOMPLEX. Introducción escalonada:<\/p>
- Semana 1 - fruta y cereales en el desayuno (+150 kcal)<\/li>
- Semana 2 - lácteos y cereales en el almuerzo (+150 kcal)<\/li>
- Semana 3 - legumbres (+150 kcal)<\/li>
- Semana 4 - aumento de calorías de los alimentos previamente introducidos (+150 kcal)<\/li><\/ol><\/li>
- Fase III - Mantenimiento durante 4 semanas: Dieta de estilo mediterráneo hipocalórica de 1.400 kcal/día, completando la intervención de 12 semanas.<\/li><\/ul>
Un tercer grupo de 30 participantes seguirá una dieta mediterránea personalizada, como se describió anteriormente, enriquecida con probióticos productores de GABA, por ejemplo, Bifidobacterium adolescentis PRL2019 (20 UFC/día) durante 12 semanas.<\/p>
Tamaño de la muestra Para el estudio principal, el tamaño de la muestra se estimó basándose en la prueba FIQ. Se esperaban diferencias entre la línea base y el tratamiento de 12 puntos para la intervención de mejor rendimiento, y 8 y 6 puntos para las otras dos, con una DE intragrupo asumida de 7, significancia α = 0,05 y potencia 1-β = 0,8. Esto resultó en un total n = 81. Para tener en cuenta un 10% de abandono, se reclutarán 30 pacientes por brazo, total n = 90.<\/p>
Debido a la disponibilidad limitada del escáner, el análisis de RM será un estudio piloto, común para evaluar la viabilidad sin cálculos de potencia formales. Tres grupos, uno por brazo de intervención, de n = 6 pacientes cada uno, se someterán a mediciones de RM en T1 y T4 en la Unidad de Neurorradiología, Policlínico San Martino. Los datos se compararán con escaneos de RM de medición única de sujetos control emparejados.<\/p>
El análisis estadístico se realizará utilizando IBM SPSS Statistics versión 25 y R versión 4.3.3, dependiendo de los requisitos estadísticos. La suposición de normalidad para cada variable se evaluará utilizando la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables continuas se informarán como mediana y rango intercuartil o media ± desviación estándar, dependiendo de si siguen una distribución normal. Las variables ordinales y nominales se resumirán en tablas de contingencia que muestren frecuencias y porcentajes dentro de la población de estudio.<\/p>
Las comparaciones de variables continuas y ordinales entre grupos de pacientes se realizarán utilizando pruebas paramétricas o no paramétricas de diferencias de medias, dependiendo del tamaño del grupo, o análisis de varianza ANOVA. Las variables nominales se analizarán en tablas de contingencia utilizando la prueba de chi-cuadrado de Pearson χ² o la prueba exacta de Fisher. Específicamente, para los resultados de los cuestionarios, la eficacia del tratamiento se evaluará evaluando las diferencias de puntuación pre-post entre grupos y sus desviaciones estándar para calcular el tamaño del efecto. La significancia estadística se evaluará utilizando modelos ANOVA (paramétricos o no paramétricos, según corresponda).<\/p>
Los metabolitos que muestren diferencias significativas entre grupos se identificarán utilizando ANOVA unidireccional, seguido de la prueba post-hoc HSD de Tukey basada en el umbral de valor p. Los cambios en los niveles de metabolitos se visualizarán utilizando el paquete EnhancedVolcano versión 1.12.0. Las diferencias en los niveles de citocinas y quimiocinas se evaluarán utilizando ANOVA y la prueba t de Student. Un valor p ≤ 0,05 se considerará indicativo de una diferencia estadísticamente significativa entre grupos.<\/p>
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Alberto Sulli, Professor
- Número de teléfono: 010-35338710
- Correo electrónico: alberto.sulli@unige.it
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Livia Pisciotta, Professor
- Número de teléfono: 010-3538689
- Correo electrónico: livia.pisciotta@unige.it
Ubicaciones de estudio
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Genova
-
Genova, Genova, Italia, 16132
- Department of Internal and Medical Specialities (university of Genoa)
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Contacto:
- Edoardo Giovanni Giannini, Professor
- Número de teléfono: (+39) 010 3538975
- Correo electrónico: dirdimi@unige.it
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes femeninas adultas con fibromialgia, de edad ≤ 65 años, con sobrepeso u obesidad (IMC 24,9 < ≤34,9 kg/m²);
- Pacientes capaces de proporcionar de forma independiente su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio;
- Pacientes motivadas para participar en el proyecto y capaces de gestionar de forma independiente los planes dietéticos previstos en el estudio.
Criterios de exclusión:
- Falta de firma en el formulario de consentimiento informado
- Edad < 18 y > 65 años
- Género masculino
- Pacientes con alergias alimentarias o enfermedad celíaca, diabetes mellitus tipo 1 y formas autoinmunes de diabetes mellitus o con disfunción grave de las células beta pancreáticas, en tratamiento con inhibidores de SGLT2, con eventos cardiovasculares o cerebrovasculares recientes, insuficiencia hepática, insuficiencia renal moderada o grave, insuficiencia respiratoria, episodios de gota, cálculos renales, alteraciones electrolíticas, insuficiencia cardíaca NYHA clase III-IV, angina inestable, arritmias cardíacas o infarto de miocardio en los últimos 12 meses, depresión grave o cualquier otra enfermedad psiquiátrica, abuso de drogas, narcóticos o alcohol, pacientes frágiles, embarazo y/o lactancia, pacientes a punto de someterse a cirugía o procedimientos invasivos, enfermedades raras (porfiria, deficiencia de carnitina, carnitina palmitoiltransferasa, carnitina acilcarnitina translocasa y piruvato carboxilasa, trastornos de la beta oxidación mitocondrial), tratamiento con diuréticos.
- Uso de prebióticos y/o probióticos no incluidos en el estudio, u otros suplementos dietéticos en el mes previo al reclutamiento
- Tratamiento antibiótico menos de 3 meses antes del reclutamiento
- Infecciones en el momento del reclutamiento o cualquier trastorno gastrointestinal crónico (por ejemplo, enfermedad de Crohn)
- Problemas alimentarios significativos (por ejemplo, disfagia).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Cuidados de apoyo
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Dieta Cetogénica Muy Baja en Calorías (VLCKD)
30 pacientes en el estudio seguirán una Dieta Cetogénica Muy Baja en Calorías (VLCKD) estandarizada.
La intervención se llevará a cabo bajo supervisión médica y nutricional durante toda la duración del estudio a través de visitas de seguimiento y contacto telefónico según sea necesario.
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La dieta cetogénica muy baja en calorías (VLCKD) es una dieta caracterizada por un contenido muy bajo en carbohidratos y una ingesta reducida de calorías, manteniendo una cantidad adecuada de proteínas.
En este estudio, los sujetos recibirán kits de alimentos y suplementos preparados por SDM, una empresa perteneciente al grupo Pronokal.
La VLCKD implica tres fases diferentes de intervención: la fase de ataque de 4 semanas (fase I), la fase de transición (fase II) y la fase de mantenimiento (fase III).
La fase I se caracteriza por una dieta de 800 kcal con 1,2 g/kg/peso ideal de proteínas, 10-15 g de lípidos y 45-70 g de carbohidratos.
La fase II (cuatro semanas) tiene como objetivo reintroducir gradualmente los carbohidratos, aumentar la ingesta calórica y reducir el consumo de productos Pronokal.
La fase III implica el mantenimiento a través de una dieta mediterránea baja en calorías en línea con las otras intervenciones de brazos, de 1400 kcal/día durante otras 4 semanas.
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Experimental: Dieta Mediterránea
30 pacientes en el estudio seguirán una dieta mediterránea estandarizada.
La intervención se llevará a cabo bajo supervisión médica y nutricional durante toda la duración del estudio a través de visitas de seguimiento y contacto telefónico según sea necesario.
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Se elaborará una dieta estandarizada baja en calorías de 1400 kcal/día.
El desglose de macronutrientes seguirá los Niveles de Referencia de Ingesta de Nutrientes y Energía (LARN V edición), previendo: 0,9 g/día/kg de peso corporal ideal de proteínas, 48% de carbohidratos y 30-35% de lípidos.
El desglose calórico diario será: 15% de las calorías para el desayuno, 35-40% para el almuerzo, 30-35% para la cena, y el 10% de las calorías restantes se dividirá en dos tentempiés.
Cada paciente debe seguir la Dieta Mediterránea durante toda la duración del tratamiento, es decir, 12 semanas, durante las cuales se realizarán los cambios necesarios para garantizar el cumplimiento total del plan dietético.
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Experimental: Dieta Mediterránea enriquecida con probiótico productor de GABA
30 pacientes en el estudio seguirán una Dieta Mediterránea estandarizada enriquecida con probióticos productores de GABA.
La intervención se llevará a cabo bajo supervisión médica y nutricional durante toda la duración del estudio a través de visitas de seguimiento y contacto telefónico según sea necesario.
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Dieta baja en calorías estandarizada de 1400 kcal/día caracterizada por: 0,9 g/día/kg de peso corporal ideal de proteínas, 48% de carbohidratos y 30-35% de lípidos.
El desglose calórico diario será: 15% de las calorías para el desayuno, 35-40% para el almuerzo, 30-35% para la cena y el 10% de las calorías restantes para dividir en dos tentempiés.
Esta dieta también se enriquecerá con probióticos productores de GABA como Bifidobacterium adolescentis PRL2019 (20 UFC/día) presentes en Gabapral producido por Pharmextracta S.p.A.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación del impacto del enfoque dietético en la gravedad de la fibromialgia, especialmente en el dolor a través del Índice de Dolor Generalizado (WPI)
Periodo de tiempo: Basal, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Índice de Dolor Generalizado (WPI): esto corresponde a la suma de las áreas de dolor presentes (que van de 0 a 19).
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Basal, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Evaluación del impacto del enfoque dietético en la gravedad de la fibromialgia, particularmente en el dolor mediante la Escala de Gravedad de Síntomas (SSS).
Periodo de tiempo: Línea base, Semana 4, Semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Escala de Gravedad de Síntomas (SSS): esto corresponde a la suma de los niveles de gravedad de tres síntomas (fatiga, sueño no reparador, problemas cognitivos), medidos en una escala ordinal de 4 puntos, y la presencia o ausencia de otros tres síntomas (migraña, dolor abdominal/calambres, depresión).
La puntuación máxima posible es 12.
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Línea base, Semana 4, Semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Evaluación del impacto del enfoque dietético en la gravedad de la fibromialgia, particularmente en el dolor, a través del Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQR).
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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El FIQR consta de 21 preguntas, estructuradas en escalas de calificación numérica que van de 0 a 10.
Las preguntas se dividen en tres dominios distintos: función física (9 preguntas), relacionadas con la dificultad para realizar actividades comunes de la vida diaria; estado de salud general (2 preguntas), que investiga el impacto de la condición en el rendimiento laboral; y autoevaluación de la intensidad/gravedad de los síntomas relacionados con la condición (10 preguntas).
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Línea de base, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Evaluación del impacto del enfoque dietético en la gravedad de la fibromialgia, particularmente en el dolor mediante el PainDETECT (PD-Q).
Periodo de tiempo: Baseline, Semana 4, Semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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El PainDETECT (PD-Q) consiste en una serie de preguntas diseñadas para identificar el tipo, la ubicación (incluyendo cualquier dolor irradiado) y la intensidad del dolor. También incluye una imagen de una figura mostrada de frente y de espalda, en la cual el paciente debe indicar el área afectada por el dolor. La puntuación oscila entre 0 y 35 y es directamente proporcional a la probabilidad de que el dolor sea neuropático. Más específicamente, una puntuación final inferior a 12 indica que es poco probable que el dolor sea neuropático, mientras que una puntuación superior a 19 indica que es muy probable que el dolor sea neuropático. |
Baseline, Semana 4, Semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Evaluar el impacto del enfoque dietético en la gravedad de la fibromialgia, particularmente en la ansiedad y la depresión a través de la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS).
Periodo de tiempo: Basal, Semana 4, Semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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La Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) es una herramienta de cribado de 14 ítems, de autoinforme, diseñada para detectar malestar emocional (ansiedad y depresión) en entornos clínicos, especialmente para personas con afecciones de salud física. Incluye siete preguntas de ansiedad y siete de depresión, excluyendo síntomas físicos para evitar solapamientos con diagnósticos médicos: 14 ítems, con 7 evaluando ansiedad (HADS-A) y 7 evaluando depresión (HADS-D). Cada ítem se puntúa en una escala de 4 puntos (0 a 3), lo que da lugar a puntuaciones de subescala que oscilan entre 0 y 21.Generalmente, las puntuaciones <= 7 son "normales", 8-10 son límite y >= 11 indican un "caso" de morbilidad psicológica significativa. |
Basal, Semana 4, Semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Evaluación del impacto del enfoque dietético en la gravedad de la fibromialgia, particularmente en la calidad del sueño mediante el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI).
Periodo de tiempo: Baseline, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Cada puntuación de componente del PSQI oscila entre 0 y 3, siendo 3 el indicador de mayor disfunción o alteración.
Las siete puntuaciones de los componentes se suman para obtener una puntuación global del PSQI, que oscila entre 0 y 21.
Las puntuaciones más altas indican una peor calidad del sueño, y una puntuación superior a 5 sugiere dificultades significativas para dormir.
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Baseline, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Evaluar la presencia de trastornos gastrointestinales funcionales, en particular el Síndrome del Intestino Irritable (SII) mediante los criterios Roma IV y la Escala de Heces de Bristol.
Periodo de tiempo: Baseline, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Los Criterios de Roma IV son un cuestionario diagnóstico estandarizado utilizado para identificar trastornos gastrointestinales funcionales, como el síndrome del intestino irritable (SII), el estreñimiento funcional y la diarrea funcional. Es un sistema basado en una lista de verificación:
La Escala de Heces de Bristol es una herramienta de clasificación visual utilizada para categorizar la forma de las heces en 7 tipos. Los 7 Tipos Tipo 1 - Bultos duros separados (estreñimiento severo) Tipo 2 - Con forma de salchicha pero grumoso (estreñimiento leve) Tipo 3 - Como una salchicha con grietas en la superficie (normal) Tipo 4 - Salchicha o serpiente suave y lisa (normal, ideal) Tipo 5 - Bultos suaves con bordes definidos (falta de fibra) Tipo 6 - Trozos esponjosos, pastosos (diarrea leve) Tipo 7 - Acuoso, sin piezas sólidas (diarrea severa) Escala de Evaluación Es una escala ordinal de 7 puntos: 1-2 → Estreñimiento 3-4 → Heces normales 5 → Límite 6-7 → Diarrea |
Baseline, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la adherencia a la dieta mediterránea y el impacto del enfoque dietético en las mediciones antropométricas.
Periodo de tiempo: Basal, Semana 4, Semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Se tomarán medidas antropométricas: peso (kg), altura (m), Índice de Masa Corporal (IMC), circunferencia de la cintura (cm) y relación cintura-cadera. El IMC se calcula dividiendo el peso corporal (en kg) por el cuadrado de la altura (en metros): kg/m2. Un valor entre 18,5 y 24,9 indica un peso normal, mientras que valores superiores a 25 indican sobrepeso y los superiores a 30 indican obesidad. |
Basal, Semana 4, Semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Evaluar el impacto de la intervención dietética en la composición de la microbiota intestinal mediante análisis metabolómico.
Periodo de tiempo: Baseline, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Los metabolitos se extraerán de la muestra de sangre para el análisis metabolómico no dirigido con metanol y MTBE, y se añadirá el MSK-QC-KIT antes de la inyección en el sistema UHPLC.
Se utilizarán condiciones cromatográficas C18 y HILIC para la separación.
Los datos de MS se adquirirán con un espectrómetro de masas híbrido cuadrupolo-orbitrap Q-Exactive Plus en modo de escaneo completo tanto en ionización positiva como negativa.
Los datos se procesarán para deconvolución, recolección de picos, alineación e identificación de compuestos.
Se utilizará una muestra en blanco procedimental para la sustracción del fondo y la eliminación de ruido durante la etapa de preprocesamiento.
Se utilizará MS-FINDER ver.3.26 para las anotaciones de compuestos, y luego los datos se analizarán bioinformáticamente para el enriquecimiento de metabolitos y vías.
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Baseline, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Evaluación de neuroesteroides con acción alostérica positiva en los receptores GABA-A o receptores NMDA en saliva y/o plasma.
Periodo de tiempo: Baseline, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Se pedirá a los participantes que proporcionen muestras de saliva, que se analizarán mediante ELISA para medir los niveles de esteroides neuroactivos como cortisol, progesterona y DHEA.
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Baseline, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Subestudio piloto exploratorio para medir los niveles cerebrales de GABA y glutamato mediante resonancia magnética (RM) en una pequeña muestra de pacientes (18 pacientes + 6 controles).
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 4.
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Para el subestudio piloto, se evaluarán los niveles de GABA y glutamato en regiones cerebrales apropiadas mediante espectroscopia de resonancia magnética (ERM).
Para ello, un subgrupo de 18 pacientes seleccionados a razón de 6 por brazo firmará un formulario de consentimiento informado específico para este análisis.
El procedimiento se realizará una vez en la fase T1 (dependiendo de la disponibilidad del equipo), es decir, antes del inicio de la dieta, y una segunda vez después de 4 semanas (T4).
Los resultados del análisis de espectroscopia, destinado a analizar los niveles de GABA y glutamato de los pacientes, se compararán con el análisis de espectro realizado en 6 sujetos control, definidos por antecedentes patológicos remotos y recientes, lo que permite descartar la posible presencia de patologías específicas en todos los órganos en el momento de la anamnesis realizada por el neurorradiólogo.
El cambio en las concentraciones entre T0 y T4 (a las 4 semanas) se calculará en relación con el valor inicial.
El segundo valor en T4 se comparará con el valor medio de los controles.
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Línea de base, Semana 4.
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Evaluar el impacto del enfoque dietético en los parámetros metabólicos.
Periodo de tiempo: Línea basal, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Los pacientes se someterán entonces a muestreo de sangre para pruebas de química sanguínea de rutina de acuerdo con la práctica clínica estándar.
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Línea basal, semana 4, semana 8 y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Evaluar el impacto del enfoque dietético en la composición corporal de los participantes.
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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El análisis de composición corporal se realizará mediante análisis de bioimpedancia (BIA).
La BIA es una técnica no invasiva, rápida e indolora que mide el estado de hidratación y la composición corporal de un individuo utilizando una corriente eléctrica.
Sin embargo, esta técnica no puede medir la densidad mineral ósea y estima la masa grasa indirectamente, como la diferencia entre el peso total y la masa corporal magra.
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Al inicio del estudio y al final del tratamiento (hasta 12 semanas).
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Sarzi-Puttini P, Giorgi V, Marotto D, Atzeni F. Fibromyalgia: an update on clinical characteristics, aetiopathogenesis and treatment. Nat Rev Rheumatol. 2020 Nov;16(11):645-660. doi: 10.1038/s41584-020-00506-w. Epub 2020 Oct 6.
- Duranti S, Ruiz L, Lugli GA, Tames H, Milani C, Mancabelli L, Mancino W, Longhi G, Carnevali L, Sgoifo A, Margolles A, Ventura M, Ruas-Madiedo P, Turroni F. Bifidobacterium adolescentis as a key member of the human gut microbiota in the production of GABA. Sci Rep. 2020 Aug 24;10(1):14112. doi: 10.1038/s41598-020-70986-z.
- D'Onghia M, Ciaffi J, Lisi L, Mancarella L, Ricci S, Stefanelli N, Meliconi R, Ursini F. Fibromyalgia and obesity: A comprehensive systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2021 Apr;51(2):409-424. doi: 10.1016/j.semarthrit.2021.02.007. Epub 2021 Mar 3.
- Demori I, Giordano G, Mucci V, Losacco S, Marinelli L, Massobrio P, Blanchini F, Burlando B. Thalamocortical bistable switch as a theoretical model of fibromyalgia pathogenesis inferred from a literature survey. J Comput Neurosci. 2022 Nov;50(4):471-484. doi: 10.1007/s10827-022-00826-8. Epub 2022 Jul 11.
- Ustianowska K, Ustianowski L, Machaj F, Goracy A, Rosik J, Szostak B, Szostak J, Pawlik A. The Role of the Human Microbiome in the Pathogenesis of Pain. Int J Mol Sci. 2022 Oct 31;23(21):13267. doi: 10.3390/ijms232113267.
- Proietti E, Rapallo F, Molinari E, Mucci V, Marinelli L, Borgarelli C, Burlando B, Pisciotta L, Demori I. Online Questionnaire with Fibromyalgia Patients Shows Negative Correlations between Disease Severity and Adherence to Mediterranean Diet. Nutrients. 2024 Apr 6;16(7):1078. doi: 10.3390/nu16071078.
- Ciaffi J, Lisi L, Mari A, Mancarella L, Brusi V, Pignatti F, Ricci S, Vitali G, Stefanelli N, Assirelli E, Neri S, Naldi S, Faldini C, Ursini F. Efficacy, safety and tolerability of very low-calorie ketogenic diet in obese women with fibromyalgia: a pilot interventional study. Front Nutr. 2023 Jul 12;10:1219321. doi: 10.3389/fnut.2023.1219321. eCollection 2023.
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- Liguria: 400/2025 - ID 14696
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Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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