Dietære strategier for behandling av fibromyalgi hos overvektige og overvektige pasienter (FIBRODIET)

Fibromyalgi (FM) er et heterogent og invalidiserende syndrom kjennetegnet av flersteds smerter, søvnforstyrrelser, kognitiv dysfunksjon («fibro-tåke») og utmattelse. Forekomsten av FM er omtrent 1–5 % i den voksne befolkningen, med et globalt kvinnelig-til-mannlig forhold på omtrent 3:1.

Sykdommens etiopatogenese er fortsatt uklar; imidlertid tyder økende bevis på at FM er en sentral lidelse som genererer smerte gjennom endret prosessering av ikke-smertefulle eller lett smertefulle stimuli. Smerte ved FM klassifiseres som nociplastisk, definert som «smerte som oppstår fra endret nosisepsjon til tross for ingen klare bevis på faktisk eller truet vevsskade som forårsaker aktivering av perifere nosiseptorer.» Nylig har en teoretisk modell for FM-patogenese blitt foreslått, basert på omfattende litteratur som antyder en rolle for gamma-aminosmørssyre (GABA) – den viktigste hemmende nevrotransmitteren i sentralnervesystemet – i patofysiologien til kroniske smerteforhold som FM. Spesielt foreslår modellen at redusert GABAerg nevrotransmisjon på talamokortikalt nivå – potensielt relatert til nevroendokrin ubalanse som fører til endret aktivitet av nevrosteroidider med positiv allosterisk modulasjon av GABA-A-reseptorer eller NMDA-reseptorer – kan bidra til utviklingen av fibromyalgismerter. Denne hypotesen krever validering gjennom prekliniske og intervensjonsstudier.

FM håndteres typisk ved hjelp av en multimodal tilnærming som inkluderer både ikke-farmakologiske og farmakologiske strategier. De vanligste ikke-farmakologiske intervensjonene inkluderer fysioterapi, avslappingsteknikker, psykoterapi, akupunktur og diettterapi.

Kosthold er faktisk den primære faktoren som kan påvirke mikrobiota-tarm-hjerne-aksen, og dysbiose har blitt assosiert med flere sentralt mediierte lidelser, inkludert endret nosisepsjon og FM. Faktisk er mikrobielle metabolitter – spesielt kortkjedede fettsyrer (SCFAer) – i stand til å modulere sentral nevrotransmisjon ved for eksempel å endre GABA/glutamat-forholdet. Dessuten når forekomsten av overvekt/fedme 70 % hos pasienter med FM, en verdi som er betydelig høyere enn i generell befolkning. Den høye forekomsten av overvekt/fedme, dysbiose og gastrointestinale forandringer ved FM antyder at diettterapi og mikrobiota-tarm-hjerne-aksen kan spille en viktig rolle i patogenesen til FM.

Selv om data om forholdet mellom ulike diettetiske tilnærminger og FM er begrenset, har middelhavskosten blitt assosiert med lavere smerteintensitet, ifølge en observasjonsstudie utført på 186 individer med FM. En pilotstudie med 18 pasienter rapporterte også effektiviteten av ketogen diett ikke bare i å fremme vekttap, men også i å forbedre symptomalvorlighet hos overvektige kvinner med FM. På samme måte tyder bevis på at ketogen diett kan øke GABA-nivåer og, mer generelt, øke GABA/glutamat-forholdet.

I denne sammenhengen, i tillegg til diettterapi, kan det være hensiktsmessig å vurdere tilskudd med bakteriestammer som kan produsere nevrotransmittere – som GABA – som kan være mangelvare hos pasienter med FM og kan ha gunstige effekter på sentralnervesystemet.

Hovedmålet med denne studien er å evaluere innvirkningen av en spesifikk diettetisk tilnærming – ketogen diett, middelhavskost eller middelhavskost supplert med GABA-produserende probiotika som Bifidobacterium adolescentis PRL2019 – på alvorlighetsgraden av FM, spesielt med fokus på smerte, søvnkvalitet, angst og depresjon, som vurdert ved hjelp av validerte spørreskjemaer hos kvinnelige deltakere diagnostisert med fibromyalgi og mild overvekt/fedme.

De sekundære målene er å vurdere innvirkningen av diettintervensjonen på antropometriske mål, metabolske parametere og kroppssammensetning hos deltakerne; å evaluere effekten av diettintervensjonen på tarmmikrobiotasammensetning gjennom metabolomisk analyse; og å måle nivåer av nevrosteroidider med positiv allosterisk aktivitet ved GABA-A- eller NMDA-reseptorer i spytt og/eller plasma. I tillegg har en eksplorativ pilotundersøkt som mål å måle cerebrale GABA- og glutamatnivåer ved hjelp av magnetresonansspektroskopi i en liten undergruppe av pasienter.

Deltakere i denne studien vil bli rekruttert fra poliklinikkene ved Reumatologiavdelingen på IRCCS Policlinico San Martino-sykehuset i Genova. Gitt den høye kvinnelige forekomsten av FM, vil studieutvalget inkludere voksne kvinnelige pasienter diagnostisert med fibromyalgi og mild overvekt/fedme.

Hver pasient inkludert i studien vil selvadministrere, ved Reumatologiavdelingen, en batteri av validerte spørreskjemaer designet for å nøyaktig vurdere alvorlighetsgraden av FM, med spesielt fokus på følgende symptomer: smerte, søvnkvalitet, depresjon, angst og tarmsfunksjon. Pasienter vil bli bedt om å fylle ut spørreskjemaene ved inkludering/utgangspunkt, hver fjerde uke under oppfølgingsbesøk i henhold til studiens protokoll, og ved slutten av intervensjonen (12 uker).

Spørreskjemaene inkluderer Widespread Pain Index (WPI) og Symptom Severity Scale (SSS), begge brukt i diagnosen av FM, samt Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQR). FIQR vurderer pasientenes livskvalitet, inkludert fysisk funksjon, generell sykdomsinnvirkning og symptomer. Det er det mest brukte spørreskjemaet i forskning og klinisk praksis for å estimere sykdomsalvorlighet, og en minimal klinisk viktig forskjell er definert som en 14 % reduksjon i skåren.

For videre å undersøke smerte, vil en 11-punkts Numerisk Vurderingsskala administreres for å vurdere gjennomsnittlig global smerteintensitet de siste 24 timene. PainDETECT Questionnaire (PD-Q) vil evaluere type og egenskaper ved smerte, spesielt rettet mot nevropatiske/nociplastiske komponenter, spesielt hos kroniske smertepasienter.

Angst og depresjon vil bli vurdert ved hjelp av Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), som inkluderer 7 elementer for angst og 7 for depresjon, og gir to uavhengige skårer: HADS-A og HADS-D. Søvnkvalitet vil bli vurdert ved hjelp av Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), som evaluerer søvnlatens, varighet, effektivitet og forstyrrelser.

For å identifisere funksjonelle gastrointestinale lidelser, spesielt irritabel tarmsyndrom (IBS), vil Roma IV-kriteriene og Bristol Stool Form Scale, som klassifiserer avføringsform og konsistens, bli anvendt.

Ved T0-besøket vil alle kliniske data nødvendige for studieevaluering bli samlet, inkludert sosiodemografisk informasjon, overholdelse av middelhavskost (vurdert via det validerte PREDIMED-spørreskjemaet), basal metabolsk rate beregnet ved hjelp av Mifflin-formelen, kosthold, klinisk, familiær og medisinsk historie, røykevaner, blodtrykksmåling og de nyeste laboratorietestresultatene.

Deltakere vil deretter gjennomgå blodprøvetaking for rutinemessige laboratorievurderinger i henhold til klinisk praksis, med en del av prøven reservert for metabolomisk analyse. Metabolitter vil bli ekstrahert fra blodprøver ved hjelp av metanol og MTBE for ikke-målrettet metabolomisk profilering, og MSK-QC-KIT vil bli tilført før injeksjon i UHPLC-systemet. Kromatografisk separasjon vil bli utført under C18- og HILIC-betingelser. Massespektrometridata vil bli innhentet ved hjelp av en hybrid kvadrupol-Orbitrap Q Exactive Plus i full-skanning modus, både i positiv og negativ ionisering. Data vil bli prosessert for dekonvolusjon, toppplukking, justering og forbindelsesidentifikasjon. En prosedyremessig blankprøve vil bli brukt for bakgrunnssubtraksjon og støyfjerning under forbehandling. Forbindelsesannotering vil bli utført ved hjelp av MS-FINDER ver. 3.26, etterfulgt av bioinformatiske analyser for metabolitt- og veianrikelse.

Rutinemessige laboratorietester vil bli utført ved laboratoriene til Policlinico San Martino, mens ikke-målrettet metabolomisk analyse av tarmmikrobiota vil bli utført ved DINOGMI-universitetslaboratoriene (IRCCS Giannina Gaslini).

Til slutt vil deltakere også bli bedt om å gi spyttprøver, der nivåer av nevroaktive steroider som kortisol, progesteron og DHEA vil bli målt via ELISA-analyse. Denne analysen vil bli utført ved DIFAR-universitetslaboratoriene (UNIGE).

Innen de følgende syv dagene vil et besøk finne sted ved samme poliklinikk utpekt av Reumatologiavdelingen, der resultatene oppnådd ved T0 vil bli gjennomgått med deltakeren. Hvis ingen problemer identifiseres relatert til potensielle screeningsfeil, vil deltakere fortsette med randomisering og motta sin diettplan fra dedikert personale ved samme klinikk, i samarbeid med Dietetikk og klinisk ernæringsenhet ved samme sykehus.

Under T1-besøket vil deltakere bli tilfeldig tildelt en av tre diettgrupper: hypokalorisk ketogen diett, middelhavskost eller middelhavskost supplert med probiotika. De vil deretter bli gitt den tilsvarende diettplanen, ledsaget av detaljerte instruksjoner både skriftlig og gjennom en individuell konsultasjon. Ingen bivirkninger forventes fra de foreslåtte diettplanene, bortsett fra ketogen diett, der sjeldne bivirkninger er midlertidige og kan inkludere kvalme, oppkast, midlertidig lethargi, anoreksi, hypoglykemi, dehydrering, acidose, forstoppelse, abdominal oppblåsthet, hodepine og utmattelse.

Antropometriske målinger vil bli utført, inkludert vekt, høyde, beregning av kroppsmasseindeks (BMI), midjeomkrets og midje-til-hofte-forhold. Kroppssammensetningsanalyse kan bli utført ved hjelp av bioelektrisk impedansanalyse (BIA). Antropometriske målinger og biologiske prøver vil bli samlet igjen under oppfølgingsbesøk hver fjerde uke og ved slutten av den 12-ukers studieperioden.

For pilotundersøkelsen vil GABA- og glutamatnivåer bli målt i spesifikke hjerneområder ved hjelp av magnetresonansspektroskopi (MRS). Til dette formålet vil en undergruppe på 18 pasienter – 6 per diettarm – bli valgt ut for denne analysen og vil signere et spesifikt informert samtykkeskjema. Prosedyren vil bli utført to ganger: først ved T1 avhengig av skanner tilgjengelighet, før starten av dietten, og en andre gang etter 4 uker.

Spektroskopiresultatene, med fokus på GABA- og glutamatnivåer hos pasientene, vil bli sammenlignet med spektra oppnådd fra seks kontrollsubjekter. Kontrollsubjekter vil bli screenet ved hjelp av fjern og nylig medisinsk historie for å ekskludere potensiell tilstedeværelse av noen organ-spesifikke patologier på tidspunktet for vurdering av neuroradiologen. I henhold til rutinemessig klinisk praksis vil et pre-undersøkelses spørreskjema administreres for å evaluere eventuelle kontraindikasjoner, og det vil bli signert av både den overvåkende neuroradiologen og deltakeren. Ingen kontrastmiddel vil bli administrert.

Rekruttering av kontrollsubjekter er nødvendig fordi måling av GABA-glutamat-toppen i CNS-regioner er utfordrende og kompleks. Etablering av baseline GABA- og glutamatnivåer hos friske kontroller er essensielt for sammenligning med FM-pasienter, som kan vise endrede nivåer. Hvis noen patologiske funn mistenkes under MRS-undersøkelsen hos enten kontroller eller FM-pasienter, vil neuroradiologen informere subjektene og anbefale en komplett morfologisk MR-studie, med kontrast om nødvendig.

Magnetresonansavbildning (MRI) bruker radiofrekvensbølger i stedet for ioniserende stråling, i motsetning til datortomografi, og med passende sekvenser er det for øyeblikket ingen kjente spesifikke risikoer for deltakere. Databehandling vil bli utført offline ved hjelp av Gannet-programvare versjon 3, utviklet for enkeltvoksel 1H-MRS-dataanalyse for å måle GABA og glutamat. Metabolittkonsentrasjoner vil bli uttrykt i institusjonelle enheter, relativt til vann, med en korreksjonsfaktor avledet fra cerebrospinalvæskefraksjonen i vokselen. Programvaren muliggjør ko-registrering av det strukturelle bildet med vokselen og segmentering i de tre hovedvevstypene for å beregne denne korreksjonsfaktoren. Endringer i metabolittkonsentrasjoner mellom T0 og T4 vil bli beregnet relativt til utgangspunktet, og T4-verdier vil bli sammenlignet med gjennomsnittsverdiene til kontrollene.

MRI-skanneren som vil bli brukt er en 3T Prisma Siemens, tilgjengelig ved Neuroradiologiavdelingen og rutinemessig brukt for både kliniske og forskningsformål. MEGA-PRESS-sekvensen, inkludert i innsamlingsprotokollene, vil bli brukt for denne type måling. To voksler – 30 × 30 × 30 mm³ – vil bli plassert: en i venstre talamus og en i venstre parietale somatosensoriske cortex. Disse regionene ble valgt som representative for sensorisk cortex og talamiske reléstrukturer, som reflekterer sensoriske baner, inkludert smerteprosessering. I tillegg vil to strukturelle bildeseksvenser, T1-MPRAGE 3D og FLAIR-3D, bli innhentet for dataanalyse.

Inklusjonskriterier

• Voksne kvinnelige pasienter diagnostisert med fibromyalgi, alder ≤ 65 år, med overvekt eller klasse I fedme (24,9 < BMI ≤ 34,9 kg/m²).
• Pasienter i stand til å gi skriftlig informert samtykke for studie deltakelse uavhengig.
• Pasienter motivert til å delta i studien og i stand til å håndtere diettplanene autonomt.

Eksklusjonskriterier

• Manglende signert informert samtykke.
• Alder < 18 eller > 65 år.
• Mannlig kjønn.
• Pasienter med matallergier eller cøliaki, type 1 diabetes mellitus eller autoimmune former for diabetes, eller alvorlig pankreatisk beta-celle dysfunksjon; pasienter behandlet med SGLT2-hemmere; de med nylige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hendelser, leversvikt, moderat eller alvorlig nyresvikt, respiratorisk insuffisiens, giktanfall, nyrestein, elektrolyttubalanse, NYHA klasse III-IV hjertefeil, ustabil angina, hjerterytmeforstyrrelser eller hjerteinfarkt innen de siste 12 månedene; alvorlig depresjon eller andre psykiske lidelser; narkotika, narkotika eller alkoholmisbruk; skjøre pasienter; graviditet eller amming; pasienter planlagt for kirurgi eller invasive prosedyrer; sjeldne metabolske forstyrrelser som porfyri, karnitimmangel, karnitin-palmitoyl transferase-mangel, karnitin-acylkarnitin translocase-mangel, pyruvat karboksylase-mangel eller mitokondrielle beta-oksidasjonsforstyrrelser; pasienter på diuretisk terapi.
• Bruk av prebiotika og/eller probiotika ikke spesifisert av studien eller andre kosttilskudd innen en måned før inkludering.
• Antibiotikabehandling innen 3 måneder før rekruttering.
• Aktive infeksjoner på tidspunktet for rekruttering eller noen kronisk gastrointestinal lidelse (f.eks. Crohns sykdom).
• Betydelige spiseproblemer (f.eks. dysfagi).
• Ytterligere eksklusjonskriterier for MRI
• Implanterte metalliske enheter (f.eks. pacemakere).
• Hode-, hals- eller kroppsstørrelse inkompatibel med MRI-skanner.
• Tilstedeværelse av piercing eller alvorlig klaustrofobi.

Studieutvalg

• 90 kvinnelige pasienter: 30 tildelt ketogen diett (VLCKD), 30 til middelhavskost (MD), og 30 til middelhavskost supplert med probiotika (MDP).
• En 10 % frafall rate forventes basert på litteraturen om fibromyalgibehandling og diettintervensjoner.

Pilotundersøkelse

• 18 kvinnelige pasienter, 6 per diettgruppe, vil bli inkludert for MRS-analysen.

Studievarighet og vurderinger

• Hver pasient vil gjennomgå en 12-ukers diettintervensjon.
• Utgangspunkt vurdering ved T0, randomisering og diettplanlevering ved T1.
• Oppfølgingsbesøk ved 4, 8 og 12 uker (T4, T8, T12).
• Valgfrie telefonkontakter ved 2 eller 6 uker (T2 eller T6) om nødvendig.

Middelhavskost En middelhavskost hypokalorisk diett på 1 400 kcal/dag vil bli gitt. Makronæringsfordeling vil følge de italienske referanseinntaksnivåene for næringsstoffer og energi (LARN, 5. utgave): 0,8–1,2 g/kg kroppsvekt for protein, 45–60 % av kalorier fra karbohydrater og 20–35 % fra lipider. Daglig kaloritildeling vil være: 15 % til frokost, 35–40 % til lunsj, 30–35 % til middag, og de resterende 10 % delt i to mellommåltider. Hver deltaker vil følge middelhavskosten i hele den 12-ukers intervensjonen, med justeringer etter behov for å sikre overholdelse.

Svært lavkalorisk ketogen diett (VLCKD):

VLCKD er et lavkarbohydrat, redusert kalori kosthold som gir tilstrekkelig protein. Dens mekanisme er basert på ketonproduksjon, brukt som et alternativt energikilde til glukose. Ketose oppstår når karbohydratinntaket er ekstremt lavt, noe som tvinger kroppen til å mobilisere fett for energi. VLCKD har vist seg effektiv for raskt vekttap hos overvektige individer som mislyktes med andre diettintervensjoner og er inkludert som et terapeutisk alternativ i fedmebehandlingsretningslinjer. Nylige bevis antyder ytterligere fordeler på humør, kognitiv funksjon, nosisepsjon og søvnkvalitet.

I denne studien vil deltakere motta matpakker forberedt av SDM (Pronokal Group), som gir alle måltider og vitamin tilskudd nødvendig for ernæringsmessig balanse og VLCKD-overholdelse. Intervensjonen består av tre faser:

• Fase I – «Angrep» i løpet av 4 uker: 800 kcal/dag, 1,2 g/kg ideal kroppsvekt av protein, 10–15 g lipider, 45–70 g karbohydrater; daglig tilskudd inkluderer 2 bs/dag av UNICOMPLEX multivitaminer, 3–4 PronoKal-måltider, 2 spiseskjeer olje og lav-stivelse grønnsaker (f.eks. mangold, brokkoli, blomkål, sikori, rapini, squash, valerian).
• Fase II – Overgang i løpet av 4 uker: Gradvis gjeninnføring av karbohydrater, økt kaloriinntak og redusert PronoKal-produktbruk; 1 bs/dag av UNICOMPLEX opprettholdes. Trinnvis introduksjon:
  1. Uke 1 – frukt og korn til frokost (+150 kcal)
  2. Uke 2 – meieriprodukter og korn til lunsj (+150 kcal)
  3. Uke 3 – belgfrukter (+150 kcal)
  4. Uke 4 – øk kalorier fra tidligere introduserte matvarer (+150 kcal)
• Fase III – Vedlikehold i løpet av 4 uker: Hypokalorisk middelhavskoststil diett på 1 400 kcal/dag, som fullfører den 12-ukers intervensjonen.

En tredje gruppe på 30 deltakere vil følge en personlig tilpasset middelhavskost, som beskrevet ovenfor, beriket med GABA-produserende probiotika, f.eks. Bifidobacterium adolescentis PRL2019 (20 CFU/dag i 12 uker).

Utvalgsstørrelse For hovedstudien ble utvalgsstørrelsen estimert basert på FIQ-testen. Forventede forskjeller mellom utgangspunkt og behandling var 12 poeng for den best presterende intervensjonen, og 8 og 6 poeng for de to andre, med en antatt innenfor-gruppe standardavvik på 7, signifikans α = 0,05 og styrke 1–β = 0,8. Dette resulterte i en total n = 81. For å ta hensyn til 10 % frafall, vil 30 pasienter per arm, total n = 90, bli rekruttert.

På grunn av begrenset skanner tilgjengelighet, vil MRI-analysen være en pilotstudie, vanlig for å vurdere gjennomførbarhet uten formelle styrkeberegninger. Tre grupper, en per intervensjonsarm, av n = 6 pasienter hver vil gjennomgå MR-målinger ved T1 og T4 ved Neuroradiologiavdelingen, Policlinico San Martino. Data vil bli sammenlignet med enkeltmålings MR-skanninger fra matchede kontrollsubjekter.

Den statistiske analysen vil bli utført ved hjelp av IBM SPSS Statistics versjon 25 og R versjon 4.3.3, avhengig av de statistiske kravene. Antagelsen om normalitet for hver variabel vil bli vurdert ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen. Kontinuerlige variabler vil bli rapportert som median og interkvartilområde eller gjennomsnitt ± standardavvik, avhengig av om de følger en normalfordeling. Ordinale og nominelle variabler vil bli oppsummert i kontingenstabeller som viser frekvenser og prosenter innen studiepopulasjonen.

Sammenligninger av kontinuerlige og ordinære variabler mellom pasientgrupper vil bli utført ved hjelp av parametriske eller ikke-parametriske tester for gjennomsnittsforskjeller, avhengig av gruppestørrelse, eller variansanalyse (ANOVA). Nominelle variabler vil bli analysert i kontingenstabeller ved hjelp av Pearsons chi-kvadrat (χ²) test eller Fishers eksakte test. Spesielt for spørreskjemaresultater vil behandlingseffektivitet bli vurdert ved å evaluere pre-post skåreforskjeller mellom grupper og deres standardavvik for å beregne effektstørrelse. Statistisk signifikans vil bli vurdert ved hjelp av ANOVA-modeller (parametriske eller ikke-parametriske, etter behov).

Metabolitter som viser signifikante forskjeller mellom grupper vil bli identifisert ved hjelp av enveis ANOVA, etterfulgt av Tukeys HSD post-hoc test basert på p-verdi terskelen. Endringer i metabolittnivåer vil bli visualisert ved hjelp av EnhancedVolcano-pakken versjon 1.12.0. Forskjeller i cytokin- og kemokinnivåer vil bli vurdert ved hjelp av ANOVA og Students t-test. En p-verdi ≤ 0,05 vil bli betraktet som indikativ for en statistisk signifikant forskjell mellom grupper.