Estratégias Dietéticas para o Tratamento da Fibromialgia em Pacientes com Excesso de Peso e Obesidade (FIBRODIET)

A fibromialgia FM é uma síndrome heterogénea e incapacitante caracterizada por dor multissítio, perturbações do sono, disfunção cognitiva "nevoeiro fibro" e fadiga. A prevalência da FM é de aproximadamente 1-5% na população adulta, com uma proporção global mulher-homem de cerca de 3:1.<\/p>

A etiopatogénese da doença permanece pouco clara; no entanto, evidências acumuladas sugerem que a FM é uma perturbação central que gera dor através do processamento alterado de estímulos não dolorosos ou ligeiramente dolorosos. A dor na FM é classificada como nociplástica, definida como "dor resultante de nocicepção alterada, apesar da ausência de evidência clara de lesão tecidual real ou ameaçada que cause ativação de nociceptores periféricos". Recentemente, foi proposto um modelo teórico da patogénese da FM, baseado em extensa literatura que sugere um papel do ácido gama-aminobutírico GABA - o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central - na fisiopatologia de condições de dor crónica como a FM. Em particular, o modelo proposto postula que a neurotransmissão GABAérgica reduzida ao nível talamocortical - potencialmente relacionada com desequilíbrio neuroendócrino que leva a atividade alterada de neuroesteroides com modulação alostérica positiva dos recetores GABA-A ou NMDA - pode contribuir para o desenvolvimento da dor da fibromialgia. Esta hipótese requer validação através de estudos pré-clínicos e de intervenção.<\/p>

A FM é geralmente gerida utilizando uma abordagem multimodal que inclui estratégias não farmacológicas e farmacológicas. As intervenções não farmacológicas mais comuns incluem fisioterapia, técnicas de relaxamento, psicoterapia, acupuntura e terapia dietética.<\/p>

A dieta é, de facto, o principal fator capaz de influenciar o eixo microbiota-intestino-cérebro, e a disbiose tem sido associada a múltiplas perturbações mediadas centralmente, incluindo nocicepção alterada e FM. De facto, metabolitos microbianos - particularmente ácidos gordos de cadeia curta AGCC - são capazes de modular a neurotransmissão central alterando, por exemplo, a proporção GABA/glutamato. Além disso, a prevalência de excesso de peso/obesidade atinge 70% em doentes com FM, um valor substancialmente superior ao da população geral. A elevada prevalência de excesso de peso/obesidade, disbiose e alterações gastrointestinais na FM sugere que a terapia dietética e o eixo microbiota-intestino-cérebro podem desempenhar um papel importante na patogénese da FM.<\/p>

Embora os dados relativos à relação entre várias abordagens dietéticas e a FM sejam limitados, a dieta mediterrânica tem sido associada a menor intensidade da dor, de acordo com um estudo observacional realizado em 186 indivíduos com FM. Um estudo piloto envolvendo 18 doentes também relatou a eficácia da dieta cetogénica não apenas na promoção da perda de peso, mas também na melhoria da gravidade dos sintomas em mulheres obesas com FM. Da mesma forma, evidências sugerem que a dieta cetogénica pode aumentar os níveis de GABA e, de forma mais ampla, aumentar a proporção GABA/glutamato.<\/p>

Neste contexto, além da terapia dietética, pode ser apropriado considerar a suplementação com estirpes bacterianas capazes de produzir neurotransmissores - como o GABA - que podem estar deficientes em doentes com FM e poder exercer efeitos benéficos no sistema nervoso central.<\/p>

O objetivo principal deste estudo é avaliar o impacto de uma abordagem dietética específica - dieta cetogénica, dieta mediterrânica ou dieta mediterrânica suplementada com probióticos produtores de GABA como Bifidobacterium adolescentis PRL2019 - na gravidade da FM, focando especificamente na dor, qualidade do sono, ansiedade e depressão, conforme avaliado utilizando questionários validados em sujeitos do sexo feminino diagnosticadas com fibromialgia e excesso de peso/obesidade ligeira.<\/p>

Os objetivos secundários são avaliar o impacto da intervenção dietética nas medidas antropométricas, parâmetros metabólicos e composição corporal dos participantes; avaliar o efeito da intervenção dietética na composição da microbiota intestinal através de análise metabolómica; e medir os níveis de neuroesteroides com atividade alostérica positiva nos recetores GABA-A ou NMDA na saliva e/ou plasma. Além disso, um subestudo piloto exploratório visa medir os níveis cerebrais de GABA e glutamato utilizando espectroscopia de ressonância magnética num pequeno subconjunto de doentes.<\/p>

Os participantes deste estudo serão recrutados das consultas externas da Unidade de Reumatologia do Hospital IRCCS Policlinico San Martino em Génova. Dada a elevada prevalência feminina da FM, a amostra do estudo incluirá doentes adultas do sexo feminino diagnosticadas com fibromialgia e excesso de peso/obesidade ligeira.<\/p>

Cada doente incluído no estudo irá auto-administrar, na Unidade de Reumatologia, uma bateria de questionários validados concebidos para avaliar com precisão a gravidade da FM, com foco particular nos seguintes sintomas: dor, qualidade do sono, depressão, ansiedade e função intestinal. Será pedido às doentes que preencham os questionários na inclusão/linha de base, a cada quatro semanas durante as visitas de seguimento de acordo com o protocolo do estudo, e no final da intervenção (12 semanas).<\/p>

Os questionários incluem o Índice de Dor Generalizada WPI e a Escala de Gravidade de Sintomas SSS, ambos utilizados no diagnóstico da FM, bem como o Questionário de Impacto da Fibromialgia FIQR. O FIQR avalia a qualidade de vida das doentes, incluindo função física, impacto global da doença e sintomas. É o questionário mais utilizado em investigação e prática clínica para estimar a gravidade da doença, e uma diferença clinicamente importante mínima foi definida como uma redução de 14% na pontuação.<\/p>

Para investigar mais aprofundadamente a dor, será administrada uma Escala de Classificação Numérica de 11 pontos para avaliar a intensidade média global da dor nas últimas 24 horas. O Questionário PainDETECT PD-Q avaliará o tipo e características da dor, visando particularmente componentes neuropáticos/nociplásticos, especialmente em doentes com dor crónica.<\/p>

A ansiedade e depressão serão avaliadas utilizando a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão HADS, que inclui 7 itens para ansiedade e 7 para depressão, produzindo duas pontuações independentes: HADS-A e HADS-D. A qualidade do sono será avaliada utilizando o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh PSQI, que avalia latência do sono, duração, eficiência e perturbações.<\/p>

Para identificar perturbações gastrointestinais funcionais, particularmente síndrome do intestino irritável SII, serão aplicados os critérios de Roma IV e a Escala de Forma das Fezes de Bristol, que classifica a forma e consistência das fezes.<\/p>

Na visita T0, serão recolhidos todos os dados clínicos necessários para a avaliação do estudo, incluindo informação sociodemográfica, adesão à dieta mediterrânica (avaliada através do questionário validado PREDIMED), taxa metabólica basal calculada utilizando a fórmula de Mifflin, história dietética, clínica, familiar e médica, hábitos tabágicos, medição da pressão arterial e os resultados mais recentes de testes laboratoriais.<\/p>

Os participantes serão então submetidos a colheita de sangue para avaliações laboratoriais de rotina de acordo com a prática clínica, com uma parte da amostra reservada para análise metabolómica. Os metabolitos serão extraídos das amostras de sangue utilizando metanol e MTBE para perfil metabolómico não direcionado, e o MSK-QC-KIT será adicionado antes da injeção no sistema UHPLC. A separação cromatográfica será realizada em condições C18 e HILIC. Os dados de espetrometria de massa serão adquiridos utilizando um quadrupolo-Orbitrap híbrido Q Exactive Plus em modo de varrimento completo, tanto em ionização positiva como negativa. Os dados serão processados para desconvolução, deteção de picos, alinhamento e identificação de compostos. Uma amostra em branco processual será utilizada para subtração de fundo e remoção de ruído durante o pré-processamento. A anotação de compostos será realizada utilizando o MS-FINDER ver. 3.26, seguido de análises bioinformáticas para enriquecimento de metabolitos e vias.<\/p>

Os testes laboratoriais de rotina serão realizados nos laboratórios do Policlinico San Martino, enquanto a análise metabolómica não direcionada da microbiota intestinal será realizada nos laboratórios universitários DINOGMI IRCCS Giannina Gaslini.<\/p>

Finalmente, será também pedido aos participantes que forneçam amostras de saliva, nas quais os níveis de esteroides neuroativos como cortisol, progesterona e DHEA serão medidos através de análise ELISA. Esta análise será realizada nos laboratórios universitários DIFAR UNIGE.<\/p>

Nos sete dias seguintes, ocorrerá uma visita na mesma consulta externa designada pela Unidade de Reumatologia, durante a qual os resultados obtidos no T0 serão revistos com o participante. Se não forem identificados problemas relacionados com potenciais falhas de rastreio, os participantes prosseguirão com a randomização e receberão o seu plano dietético da equipa dedicada na mesma clínica, em colaboração com a Unidade de Dietética e Nutrição Clínica do mesmo hospital.<\/p>

Durante a visita T1, os participantes serão aleatoriamente atribuídos a um dos três grupos dietéticos: dieta cetogénica hipocalórica, dieta mediterrânica ou dieta mediterrânica suplementada com probióticos. Ser-lhes-á então fornecido o plano dietético correspondente, acompanhado por instruções detalhadas tanto por escrito como através de uma consulta individual. Não são esperados efeitos adversos dos planos dietéticos propostos, exceto para a dieta cetogénica, onde efeitos secundários raros são transitórios e podem incluir náuseas, vómitos, letargia temporária, anorexia, hipoglicemia, desidratação, acidose, obstipação, distensão abdominal, dor de cabeça e fadiga.<\/p>

Serão realizadas medições antropométricas, incluindo peso, altura, cálculo do Índice de Massa Corporal IMC, perímetro da cintura e relação cintura-ança. A análise da composição corporal pode ser realizada utilizando análise de impedância bioelétrica BIA. As medições antropométricas e amostras biológicas serão recolhidas novamente durante as visitas de seguimento a cada quatro semanas e no final do período de estudo de 12 semanas.<\/p>

Para o subestudo piloto, os níveis de GABA e glutamato serão medidos em regiões cerebrais específicas utilizando espectroscopia de ressonância magnética ERM. Para este fim, um subconjunto de 18 doentes - 6 por braço dietético - será selecionado para esta análise e assinará um formulário de consentimento informado específico. O procedimento será realizado duas vezes: primeiro no T1 dependendo da disponibilidade do scanner, antes do início da dieta, e uma segunda vez após 4 semanas.<\/p>

Os resultados de espectroscopia, focando nos níveis de GABA e glutamato nas doentes, serão comparados com espetros obtidos de seis sujeitos de controlo. Os sujeitos de controlo serão rastreados utilizando história médica remota e recente para excluir a presença potencial de qualquer patologia específica de órgão no momento da avaliação pelo neurorradiologista. De acordo com a prática clínica de rotina, será administrado um questionário pré-exame para avaliar quaisquer contraindicações, e será assinado tanto pelo neurorradiologista supervisor como pelo participante. Nenhum agente de contraste será administrado.<\/p>

O recrutamento de sujeitos de controlo é necessário porque medir o pico GABA-glutamato em regiões do SNC é desafiante e complexo. Estabelecer níveis basais de GABA e glutamato em controlos saudáveis é essencial para comparação com doentes com FM, que podem exibir níveis alterados. Se qualquer achado patológico for suspeito durante o exame de ERM em controlos ou doentes com FM, o neurorradiologista informará os sujeitos e recomendará um estudo morfológico completo de RM, com contraste se necessário.<\/p>

A imagem por ressonância magnética RM utiliza ondas de radiofrequência em vez de radiação ionizante, ao contrário da tomografia computadorizada, e com sequências apropriadas, não são atualmente conhecidos riscos específicos para os participantes. O processamento de dados será realizado offline utilizando o software Gannet versão 3, desenvolvido para análise de dados de 1H-ERM de voxel único para medir GABA e glutamato. As concentrações de metabolitos serão expressas em unidades institucionais, relativas à água, com um fator de correção derivado da fração de líquido cefalorraquidiano no voxel. O software permite a co-registo da imagem estrutural com o voxel e segmentação nos três principais tipos de tecido para calcular este fator de correção. As alterações nas concentrações de metabolitos entre T0 e T4 serão calculadas relativamente à linha de base, e os valores de T4 serão comparados com os valores médios dos controlos.<\/p>

O scanner de RM utilizado será um 3T Prisma Siemens, disponível na Unidade de Neurorradiologia e utilizado rotineiramente para fins clínicos e de investigação. A sequência MEGA-PRESS, incluída nos protocolos de aquisição, será utilizada para este tipo de medição. Dois voxels - 30 × 30 × 30 mm³ - serão posicionados: um no tálamo esquerdo e um no córtex somatossensorial parietal esquerdo. Estas regiões foram escolhidas como representativas do córtex sensorial e estruturas de retransmissão talâmica, refletindo vias sensoriais, incluindo processamento da dor. Além disso, duas sequências de imagem estrutural, T1-MPRAGE 3D e FLAIR-3D, serão adquiridas para análise de dados.<\/p>

Critérios de Inclusão<\/p>

• Doentes adultas do sexo feminino diagnosticadas com fibromialgia, idade ≤ 65 anos, com excesso de peso ou obesidade classe I (24,9 < IMC ≤ 34,9 kg/m²).<\/li>
• Doentes capazes de fornecer consentimento informado escrito para participação no estudo de forma independente.<\/li>
• Doentes motivadas a participar no estudo e capazes de gerir os planos dietéticos de forma autónoma.<\/li><\/ul>

  Critérios de Exclusão<\/p>

  • Ausência de consentimento informado assinado.<\/li>
  • Idade < 18 ou > 65 anos.<\/li>
  • Sexo masculino.<\/li>
  • Doentes com alergias alimentares ou doença celíaca, diabetes mellitus tipo 1 ou formas autoimunes de diabetes, ou disfunção grave das células beta pancreáticas; doentes tratadas com inibidores de SGLT2; aquelas com eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares recentes, insuficiência hepática, insuficiência renal moderada ou grave, insuficiência respiratória, episódios de gota, cálculos renais, desequilíbrios eletrolíticos, insuficiência cardíaca classe III-IV da NYHA, angina instável, arritmias cardíacas ou enfarte do miocárdio nos últimos 12 meses; depressão grave ou outras perturbações psiquiátricas; abuso de drogas, narcóticos ou álcool; doentes frágeis; gravidez ou amamentação; doentes com cirurgia ou procedimentos invasivos agendados; perturbações metabólicas raras como porfiria, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina-palmitoil transferase, deficiência de carnitina-acilcarnitina translocase, deficiência de piruvato carboxilase ou perturbações da beta-oxidação mitocondrial; doentes em terapia diurética.<\/li>
  • Uso de prebióticos e/ou probióticos não especificados pelo estudo ou outros suplementos dietéticos no mês anterior à inclusão.<\/li>
  • Tratamento antibiótico nos 3 meses anteriores ao recrutamento.<\/li>
  • Infeções ativas no momento do recrutamento ou qualquer perturbação gastrointestinal crónica, por exemplo, doença de Crohn.<\/li>
  • Problemas alimentares significativos, por exemplo, disfagia. Critérios de Exclusão Adicionais para RM<\/li>
  • Dispositivos metálicos implantados, por exemplo, pacemakers.<\/li>
  • Tamanho da cabeça, pescoço ou corpo incompatível com o scanner de RM.<\/li>
  • Presença de piercings ou claustrofobia grave. Amostra do Estudo<\/li>
  • 90 doentes do sexo feminino: 30 atribuídas à dieta cetogénica VLCKD, 30 à dieta mediterrânica DM e 30 à dieta mediterrânica suplementada com probióticos DMP. É antecipada uma taxa de desistência de 10% com base na literatura sobre tratamento da fibromialgia e intervenções dietéticas.<\/li><\/ul>

    Subestudo Piloto<\/p>

    • 18 doentes do sexo feminino, 6 por grupo dietético, serão incluídas para a análise de ERM.<\/p>

    Duração do Estudo e Avaliações<\/p>

    • Cada doente será submetida a uma intervenção dietética de 12 semanas.<\/li>
    • Avaliação basal no T0, randomização e entrega do plano dietético no T1.<\/li>
    • Visitas de seguimento às 4, 8 e 12 semanas T4, T8, T12.<\/li>
    • Contactos telefónicos opcionais às 2 ou 6 semanas T2 ou T6 se necessário.<\/li><\/ul>

      Dieta Mediterrânica Será fornecida uma dieta hipocalórica mediterrânica de 1.400 kcal/dia. A distribuição de macronutrientes seguirá os Níveis de Referência de Ingestão de Nutrientes e Energia italianos - LARN, 5ª edição: 0,8-1,2 g/kg de peso corporal para proteína, 45-60% das calorias de hidratos de carbono e 20-35% de lípidos. A alocação calórica diária será: 15% ao pequeno-almoço, 35-40% ao almoço, 30-35% ao jantar e os restantes 10% divididos em dois lanches. Cada participante seguirá a dieta mediterrânica durante toda a intervenção de 12 semanas, com ajustes conforme necessário para garantir a adesão.<\/p>

      Dieta Cetogénica Muito Baixa em Calorias VLCKD:<\/p>

      A VLCKD é um regime dietético baixo em hidratos de carbono, reduzido em calorias e que fornece proteína adequada. O seu mecanismo baseia-se na produção de cetonas, utilizadas como fonte de energia alternativa à glucose. A cetose ocorre quando a ingestão de hidratos de carbono é extremamente baixa, forçando o corpo a mobilizar gordura para obter energia. A VLCKD provou ser eficaz para perda de peso rápida em indivíduos obesos que falharam outras intervenções dietéticas e está incluída como uma opção terapêutica nas diretrizes de gestão da obesidade. Evidências recentes sugerem benefícios adicionais no humor, função cognitiva, nocicepção e qualidade do sono.<\/p>

      Neste estudo, os participantes receberão kits alimentares preparados pela SDM (Grupo Pronokal), fornecendo todas as refeições e suplementos vitamínicos necessários para equilíbrio nutricional e adesão à VLCKD. A intervenção consiste em três fases:<\/p>

      • Fase I - "Ataque" durante 4 semanas: 800 kcal/dia, 1,2 g/kg de peso corporal ideal de proteína, 10-15 g de lípidos, 45-70 g de hidratos de carbono; suplementação diária inclui 2 bs/dia de multivitaminas UNICOMPLEX, 3-4 refeições PronoKal, 2 colheres de sopa de azeite e vegetais com baixo amido (por exemplo, acelga, brócolos, couve-flor, chicória, grelos, courgette, valeriana).<\/li>

      • Fase II - Transição durante 4 semanas: Reintrodução gradual de hidratos de carbono, aumento da ingestão calórica e redução do uso de produtos PronoKal; mantém-se 1 bs/dia de UNICOMPLEX. Introdução faseada:<\/p>

        1. Semana 1 - fruta e cereais ao pequeno-almoço (+150 kcal)<\/li>
        2. Semana 2 - lacticínios e cereais ao almoço (+150 kcal)<\/li>
        3. Semana 3 - leguminosas (+150 kcal)<\/li>
        4. Semana 4 - aumento de calorias de alimentos previamente introduzidos (+150 kcal)<\/li><\/ol><\/li>
        5. Fase III - Manutenção durante 4 semanas: Dieta de estilo mediterrânico hipocalórica de 1.400 kcal/dia, completando a intervenção de 12 semanas.<\/li><\/ul>

           Um terceiro grupo de 30 participantes seguirá uma dieta mediterrânica personalizada, como descrito acima, enriquecida com probióticos produtores de GABA, por exemplo, Bifidobacterium adolescentis PRL2019 20 UFC/dia durante 12 semanas.<\/p>

           Tamanho da amostra Para o estudo principal, o tamanho da amostra foi estimado com base no teste FIQ. Diferenças esperadas entre a linha de base e o tratamento foram de 12 pontos para a intervenção de melhor desempenho, e 8 e 6 pontos para as outras duas, com um DP intra-grupo assumido de 7, significância α = 0,05 e poder 1-β = 0,8. Isto resultou num total n = 81. Para contabilizar 10% de desistências, serão recrutadas 30 doentes por braço, total n = 90.<\/p>

           Devido à disponibilidade limitada do scanner, a análise de RM será um estudo piloto, comum para avaliar viabilidade sem cálculos de poder formais. Três grupos, um por braço de intervenção, de n = 6 doentes cada, serão submetidos a medições de RM no T1 e T4 na Unidade de Neurorradiologia, Policlinico San Martino. Os dados serão comparados com exames de RM de medição única de sujeitos de controlo pareados.<\/p>

           A análise estatística será realizada utilizando o IBM SPSS Statistics versão 25 e o R versão 4.3.3, dependendo dos requisitos estatísticos. A suposição de normalidade para cada variável será avaliada utilizando o teste de Shapiro-Wilk. Variáveis contínuas serão reportadas como mediana e intervalo interquartil ou média ± desvio padrão, dependendo de seguirem uma distribuição normal. Variáveis ordinais e nominais serão resumidas em tabelas de contingência mostrando frequências e percentagens dentro da população do estudo.<\/p>

           Comparações de variáveis contínuas e ordinais entre grupos de doentes serão realizadas utilizando testes paramétricos ou não paramétricos de diferenças de médias, dependendo do tamanho do grupo, ou análise de variância ANOVA. Variáveis nominais serão analisadas em tabelas de contingência utilizando o teste do qui-quadrado de Pearson χ² ou o teste exato de Fisher. Especificamente, para resultados de questionários, a eficácia do tratamento será avaliada avaliando diferenças de pontuação pré-pós entre grupos e os seus desvios padrão para calcular o tamanho do efeito. A significância estatística será avaliada utilizando modelos ANOVA paramétricos ou não paramétricos, conforme apropriado.<\/p>

           Metabolitos que mostrem diferenças significativas entre grupos serão identificados utilizando ANOVA unidirecional, seguido do teste post-hoc de Tukey HSD com base no limiar de valor de p. As alterações nos níveis de metabolitos serão visualizadas utilizando o pacote EnhancedVolcano versão 1.12.0. Diferenças nos níveis de citocinas e quimiocinas serão avaliadas utilizando ANOVA e teste t de Student. Um valor de p ≤ 0,05 será considerado indicativo de uma diferença estatisticamente significativa entre grupos.<\/p>