Strategie Dietetiche per il Trattamento della Fibromialgia in Pazienti Sovrappeso e Obesi (FIBRODIET)

La fibromialgia FM è una sindrome eterogenea e invalidante caratterizzata da dolore multisito, disturbi del sonno, disfunzione cognitiva "fibro fog" e affaticamento. La prevalenza della FM è di circa l'1-5% nella popolazione adulta, con un rapporto globale donna-uomo di circa 3:1.<\/p>

L'eziopatogenesi della malattia rimane poco chiara; tuttavia, le evidenze accumulate suggeriscono che la FM è un disturbo centrale che genera dolore attraverso un'elaborazione alterata di stimoli non dolorosi o leggermente dolorosi. Il dolore nella FM è classificato come nociplastico, definito come "dolore derivante da nocicezione alterata nonostante non vi siano chiare evidenze di danno tissutale attuale o minacciato che causi l'attivazione dei nocicettori periferici". Recentemente, è stato proposto un modello teorico della patogenesi della FM, basato su un'ampia letteratura che suggerisce un ruolo dell'acido gamma-amminobutirrico GABA - il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale - nella fisiopatologia delle condizioni di dolore cronico come la FM. In particolare, il modello proposto ipotizza che una ridotta neurotrasmissione GABAergica a livello talamocorticale - potenzialmente correlata a uno squilibrio neuroendocrino che porta ad un'attività alterata dei neurosteroidi con modulazione allosterica positiva dei recettori GABA-A o dei recettori NMDA - possa contribuire allo sviluppo del dolore fibromialgico. Questa ipotesi richiede una validazione attraverso studi preclinici e interventistici.<\/p>

La FM è tipicamente gestita utilizzando un approccio multimodale che include sia strategie non farmacologiche che farmacologiche. Gli interventi non farmacologici più comuni includono fisioterapia, tecniche di rilassamento, psicoterapia, agopuntura e terapia dietetica.<\/p>

La dieta è, infatti, il fattore principale in grado di influenzare l'asse microbiota-intestino-cervello, e la disbiosi è stata associata a molteplici disturbi mediati centralmente, inclusa la nocicezione alterata e la FM. Infatti, i metaboliti microbici - in particolare gli acidi grassi a catena corta SCFA - sono in grado di modulare la neurotrasmissione centrale alterando, ad esempio, il rapporto GABA/glutammato. Inoltre, la prevalenza di sovrappeso/obesità raggiunge il 70% nei pazienti con FM, un valore sostanzialmente più alto rispetto alla popolazione generale. L'alta prevalenza di sovrappeso/obesità, disbiosi e alterazioni gastrointestinali nella FM suggerisce che la terapia dietetica e l'asse microbiota-intestino-cervello possano svolgere un ruolo importante nella patogenesi della FM.<\/p>

Sebbene i dati riguardanti la relazione tra vari approcci dietetici e la FM siano limitati, la dieta mediterranea è stata associata a una minore intensità del dolore, secondo uno studio osservazionale condotto su 186 individui con FM. Uno studio pilota che coinvolgeva 18 pazienti ha anche riportato l'efficacia della dieta chetogenica non solo nel promuovere la perdita di peso ma anche nel migliorare la gravità dei sintomi in donne obese con FM. Analogamente, le evidenze suggeriscono che la dieta chetogenica possa aumentare i livelli di GABA e, più in generale, aumentare il rapporto GABA/glutammato.<\/p>

In questo contesto, oltre alla terapia dietetica, potrebbe essere appropriato considerare l'integrazione con ceppi batterici in grado di produrre neurotrasmettitori - come il GABA - che potrebbero essere carenti nei pazienti con FM e potrebbero esercitare effetti benefici sul sistema nervoso centrale.<\/p>

L'obiettivo primario di questo studio è valutare l'impatto di un approccio dietetico specifico - dieta chetogenica, dieta mediterranea o dieta mediterranea integrata con probiotici produttori di GABA come Bifidobacterium adolescentis PRL2019 - sulla gravità della FM, concentrandosi specificamente sul dolore, la qualità del sonno, l'ansia e la depressione, valutati utilizzando questionari validati in soggetti di sesso femminile con diagnosi di fibromialgia e lieve sovrappeso/obesità.<\/p>

Gli obiettivi secondari sono valutare l'impatto dell'intervento dietetico sulle misure antropometriche, i parametri metabolici e la composizione corporea dei partecipanti; valutare l'effetto dell'intervento dietetico sulla composizione del microbiota intestinale attraverso l'analisi metabolomica; e misurare i livelli di neurosteroidi con attività allosterica positiva sui recettori GABA-A o NMDA nella saliva e/o nel plasma. Inoltre, un sottostudio pilota esplorativo mira a misurare i livelli cerebrali di GABA e glutammato utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica in un piccolo sottogruppo di pazienti.<\/p>

I partecipanti a questo studio saranno reclutati dagli ambulatori dell'Unità di Reumatologia dell'IRCCS Policlinico San Martino di Genova. Data l'alta prevalenza femminile della FM, il campione dello studio includerà pazienti adulte di sesso femminile con diagnosi di fibromialgia e lieve sovrappeso/obesità.<\/p>

Ogni paziente arruolato nello studio auto-somministrerà, presso l'Unità di Reumatologia, una batteria di questionari validati progettati per valutare accuratamente la gravità della FM, con particolare attenzione ai seguenti sintomi: dolore, qualità del sonno, depressione, ansia e funzione intestinale. Ai pazienti verrà chiesto di compilare i questionari al momento dell'arruolamento/linea di base, ogni quattro settimane durante le visite di follow-up come da protocollo dello studio, e al termine dell'intervento (12 settimane).<\/p>

I questionari includono l'Indice di Dolore Diffuso WPI e la Scala di Gravità dei Sintomi SSS, entrambi utilizzati nella diagnosi della FM, nonché il Questionario di Impatto della Fibromialgia FIQR. Il FIQR valuta la qualità di vita dei pazienti, inclusa la funzione fisica, l'impatto generale della malattia e i sintomi. È il questionario più utilizzato nella ricerca e nella pratica clinica per stimare la gravità della malattia, e una differenza minima clinicamente importante è stata definita come una riduzione del 14% del punteggio.<\/p>

Per indagare ulteriormente il dolore, verrà somministrata una Scala di Valutazione Numerica a 11 punti per valutare l'intensità media globale del dolore nelle ultime 24 ore. Il Questionario PainDETECT PD-Q valuterà il tipo e le caratteristiche del dolore, mirando in particolare alle componenti neuropatiche/nociplastiche, specialmente nei pazienti con dolore cronico.<\/p>

Ansia e depressione saranno valutate utilizzando la Scala di Ansia e Depressione Ospedaliera HADS, che include 7 item per l'ansia e 7 per la depressione, producendo due punteggi indipendenti: HADS-A e HADS-D. La qualità del sonno sarà valutata utilizzando l'Indice di Qualità del Sonno di Pittsburgh PSQI, che valuta la latenza del sonno, la durata, l'efficienza e i disturbi.<\/p>

Per identificare disturbi gastrointestinali funzionali, in particolare la sindrome dell'intestino irritabile IBS, verranno applicati i criteri di Roma IV e la Scala di Forma delle Feci di Bristol, che classifica la forma e la consistenza delle feci.<\/p>

Alla visita T0, verranno raccolti tutti i dati clinici necessari per la valutazione dello studio, inclusi informazioni sociodemografiche, aderenza alla dieta mediterranea (valutata tramite il questionario validato PREDIMED), tasso metabolico basale calcolato utilizzando la formula di Mifflin, anamnesi dietetica, clinica, familiare e medica, abitudini al fumo, misurazione della pressione arteriosa e i risultati degli esami di laboratorio più recenti.<\/p>

I partecipanti verranno quindi sottoposti a prelievo di sangue per le valutazioni di laboratorio di routine come da pratica clinica, con una parte del campione riservata per l'analisi metabolomica. I metaboliti verranno estratti dai campioni di sangue utilizzando metanolo e MTBE per il profilo metabolomico non mirato, e il MSK-QC-KIT verrà aggiunto prima dell'iniezione nel sistema UHPLC. La separazione cromatografica verrà eseguita in condizioni C18 e HILIC. I dati di spettrometria di massa verranno acquisiti utilizzando un quadrupolo-Orbitrap ibrido Q Exactive Plus in modalità full-scan, sia in ionizzazione positiva che negativa. I dati verranno elaborati per la deconvoluzione, il picco picking, l'allineamento e l'identificazione dei composti. Un campione bianco procedurale verrà utilizzato per la sottrazione del fondo e la rimozione del rumore durante la pre-elaborazione. L'annotazione dei composti verrà eseguita utilizzando MS-FINDER ver. 3.26, seguita da analisi bioinformatiche per l'arricchimento di metaboliti e pathway.<\/p>

Gli esami di laboratorio di routine saranno condotti presso i laboratori del Policlinico San Martino, mentre l'analisi metabolomica non mirata del microbiota intestinale sarà eseguita presso i laboratori universitari DINOGMI IRCCS Giannina Gaslini.<\/p>

Infine, ai partecipanti verrà anche chiesto di fornire campioni di saliva, in cui verranno misurati i livelli di steroidi neuroattivi come cortisolo, progesterone e DHEA tramite analisi ELISA. Questa analisi sarà condotta presso i laboratori universitari DIFAR UNIGE.<\/p>

Nei successivi sette giorni, avrà luogo una visita presso lo stesso ambulatorio designato dall'Unità di Reumatologia, durante la quale i risultati ottenuti al T0 verranno rivisti con il partecipante. Se non vengono identificati problemi relativi a potenziali fallimenti dello screening, i partecipanti procederanno con la randomizzazione e riceveranno il loro piano dietetico dal personale dedicato presso la stessa clinica, in collaborazione con l'Unità di Dietetica e Nutrizione Clinica dello stesso ospedale.<\/p>

Durante la visita T1, i partecipanti verranno assegnati casualmente a uno dei tre gruppi dietetici: dieta chetogenica ipocalorica, dieta mediterranea o dieta mediterranea integrata con probiotici. Riceveranno quindi il corrispondente piano dietetico, accompagnato da istruzioni dettagliate sia per iscritto che attraverso una consultazione individuale. Non sono attesi effetti avversi dai piani dietetici proposti, tranne che per la dieta chetogenica, dove rari effetti collaterali sono transitori e possono includere nausea, vomito, letargia temporanea, anoressia, ipoglicemia, disidratazione, acidosi, stitichezza, gonfiore addominale, mal di testa e affaticamento.<\/p>

Verranno eseguite misurazioni antropometriche, inclusi peso, altezza, calcolo dell'Indice di Massa Corporea BMI, circonferenza vita e rapporto vita-fianchi. L'analisi della composizione corporea potrà essere eseguita utilizzando l'analisi dell'impedenza bioelettrica BIA. Le misurazioni antropometriche e i campioni biologici verranno raccolti nuovamente durante le visite di follow-up ogni quattro settimane e alla fine del periodo di studio di 12 settimane.<\/p>

Per il sottostudio pilota, i livelli di GABA e glutammato verranno misurati in specifiche regioni cerebrali utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica MRS. A tal fine, un sottogruppo di 18 pazienti - 6 per braccio dietetico - sarà selezionato per questa analisi e firmerà un modulo di consenso informato specifico. La procedura verrà eseguita due volte: prima al T1 in base alla disponibilità dello scanner, prima dell'inizio della dieta, e una seconda volta dopo 4 settimane.<\/p>

I risultati della spettroscopia, concentrandosi sui livelli di GABA e glutammato nei pazienti, verranno confrontati con gli spettri ottenuti da sei soggetti di controllo. I soggetti di controllo saranno sottoposti a screening utilizzando anamnesi remota e recente per escludere la potenziale presenza di qualsiasi patologia organo-specifica al momento della valutazione del neuroradiologo. Come da pratica clinica di routine, verrà somministrato un questionario pre-esame per valutare eventuali controindicazioni, e sarà firmato sia dal neuroradiologo supervisionante che dal partecipante. Non verrà somministrato mezzo di contrasto.<\/p>

Il reclutamento di soggetti di controllo è necessario perché misurare il picco GABA-glutammato nelle regioni del SNC è impegnativo e complesso. Stabilire i livelli basali di GABA e glutammato in controlli sani è essenziale per il confronto con i pazienti FM, che possono presentare livelli alterati. Se durante l'esame MRS in controlli o pazienti FM si sospettano eventuali reperti patologici, il neuroradiologo informerà i soggetti e raccomanderà uno studio morfologico completo di RM, con contrasto se necessario.<\/p>

La risonanza magnetica MRI utilizza onde a radiofrequenza piuttosto che radiazioni ionizzanti, a differenza della tomografia computerizzata, e con sequenze appropriate, non sono attualmente noti rischi specifici per i partecipanti. L'elaborazione dei dati verrà eseguita offline utilizzando il software Gannet versione 3, sviluppato per l'analisi dei dati 1H-MRS a singolo voxel per misurare GABA e glutammato. Le concentrazioni dei metaboliti saranno espresse in unità istituzionali, relative all'acqua, con un fattore di correzione derivato dalla frazione di liquido cerebrospinale nel voxel. Il software consente la co-registrazione dell'immagine strutturale con il voxel e la segmentazione nei tre principali tipi di tessuto per calcolare questo fattore di correzione. Le variazioni nelle concentrazioni dei metaboliti tra T0 e T4 verranno calcolate rispetto al basale, e i valori T4 verranno confrontati con i valori medi dei controlli.<\/p>

Lo scanner MRI utilizzato sarà un Prisma Siemens 3T, disponibile presso l'Unità di Neuroradiologia e utilizzato di routine sia per scopi clinici che di ricerca. La sequenza MEGA-PRESS, inclusa nei protocolli di acquisizione, verrà utilizzata per questo tipo di misurazione. Due voxel - 30 × 30 × 30 mm³ - verranno posizionati: uno nel talamo sinistro e uno nella corteccia somatosensoriale parietale sinistra. Queste regioni sono state scelte come rappresentative della corteccia sensoriale e delle strutture di relè talamico, riflettendo le vie sensoriali, inclusa l'elaborazione del dolore. Inoltre, verranno acquisite due sequenze di imaging strutturale, T1-MPRAGE 3D e FLAIR-3D, per l'analisi dei dati.<\/p>

Criteri di Inclusione<\/p>

• Pazienti adulte di sesso femminile con diagnosi di fibromialgia, età ≤ 65 anni, con sovrappeso o obesità di classe I (24.9 < BMI ≤ 34.9 kg/m²).<\/li>
• Pazienti in grado di fornire consenso informato scritto per la partecipazione allo studio in modo indipendente.<\/li>
• Pazienti motivate a partecipare allo studio e in grado di gestire i piani dietetici autonomamente.<\/li><\/ul>

  Criteri di Esclusione<\/p>

  • Mancanza di consenso informato firmato.<\/li>
  • Età < 18 o > 65 anni.<\/li>
  • Sesso maschile.<\/li>
  • Pazienti con allergie alimentari o celiachia, diabete mellito di tipo 1 o forme autoimmuni di diabete, o grave disfunzione delle cellule beta pancreatiche; pazienti trattati con inibitori SGLT2; quelli con recenti eventi cardiovascolari o cerebrovascolari, insufficienza epatica, insufficienza renale moderata o grave, insufficienza respiratoria, episodi di gotta, calcoli renali, squilibri elettrolitici, insufficienza cardiaca NYHA classe III-IV, angina instabile, aritmie cardiache o infarto miocardico negli ultimi 12 mesi; depressione grave o altri disturbi psichiatrici; abuso di droghe, narcotici o alcol; pazienti fragili; gravidanza o allattamento; pazienti programmati per interventi chirurgici o procedure invasive; rari disturbi metabolici come porfiria, deficit di carnitina, deficit di carnitina-palmitoil transferasi, deficit di carnitina-acilcarnitina translocasi, deficit di piruvato carbossilasi o disturbi della beta-ossidazione mitocondriale; pazienti in terapia diuretica.<\/li>
  • Uso di prebiotici e/o probiotici non specificati dallo studio o altri integratori alimentari entro un mese prima dell'arruolamento.<\/li>
  • Trattamento antibiotico entro 3 mesi prima del reclutamento.<\/li>
  • Infezioni attive al momento del reclutamento o qualsiasi disturbo gastrointestinale cronico (es. morbo di Crohn).<\/li>
  • Problemi alimentari significativi (es. disfagia). Criteri di Esclusione Aggiuntivi per la MRI<\/li>
  • Dispositivi metallici impiantati (es. pacemaker).<\/li>
  • Dimensioni della testa, del collo o del corpo incompatibili con lo scanner MRI.<\/li>
  • Presenza di piercing o grave claustrofobia. Campione dello Studio<\/li>
  • 90 pazienti di sesso femminile: 30 assegnate alla dieta chetogenica VLCKD, 30 alla dieta mediterranea MD e 30 alla dieta mediterranea integrata con probiotici MDP. È previsto un tasso di abbandono del 10% basato sulla letteratura sul trattamento della fibromialgia e sugli interventi dietetici.<\/li><\/ul>

    Sottostudio Pilota<\/p>

    • 18 pazienti di sesso femminile, 6 per gruppo dietetico, saranno incluse per l'analisi MRS.<\/p>

    Durata dello Studio e Valutazioni<\/p>

    • Ogni paziente sarà sottoposta a un intervento dietetico di 12 settimane.<\/li>
    • Valutazione basale al T0, randomizzazione e consegna del piano dietetico al T1.<\/li>
    • Visite di follow-up a 4, 8 e 12 settimane (T4, T8, T12).<\/li>
    • Contatti telefonici opzionali a 2 o 6 settimane (T2 o T6) se necessario.<\/li><\/ul>

      Dieta Mediterranea Verrà fornita una dieta mediterranea ipocalorica di 1.400 kcal/giorno. La distribuzione dei macronutrienti seguirà i Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti ed Energia italiani - LARN, 5a edizione: 0.8-1.2 g/kg di peso corporeo per le proteine, 45-60% delle calorie da carboidrati e 20-35% da lipidi. L'allocazione calorica giornaliera sarà: 15% a colazione, 35-40% a pranzo, 30-35% a cena e il restante 10% diviso in due spuntini. Ogni partecipante seguirà la dieta mediterranea per l'intero intervento di 12 settimane, con aggiustamenti se necessario per garantire l'aderenza.<\/p>

      Dieta Chetogenica Molto Basso Calorica VLCKD:<\/p>

      La VLCKD è un regime dietetico a basso contenuto di carboidrati, ridotto in calorie e con adeguato apporto proteico. Il suo meccanismo si basa sulla produzione di chetoni, utilizzati come fonte energetica alternativa al glucosio. La chetosi si verifica quando l'apporto di carboidrati è estremamente basso, costringendo il corpo a mobilizzare i grassi per l'energia. La VLCKD si è dimostrata efficace per una rapida perdita di peso in individui obesi che hanno fallito altri interventi dietetici ed è inclusa come opzione terapeutica nelle linee guida per la gestione dell'obesità. Recenti evidenze suggeriscono ulteriori benefici sull'umore, la funzione cognitiva, la nocicezione e la qualità del sonno.<\/p>

      In questo studio, i partecipanti riceveranno kit alimentari preparati da SDM (Pronokal Group), fornendo tutti i pasti e gli integratori vitaminici necessari per l'equilibrio nutrizionale e l'aderenza alla VLCKD. L'intervento consiste in tre fasi:<\/p>

      • Fase I - "Attacco" durante 4 settimane: 800 kcal/giorno, 1.2 g/kg di peso corporeo ideale di proteine, 10-15 g di lipidi, 45-70 g di carboidrati; l'integrazione giornaliera include 2 bs/giorno di multivitaminici UNICOMPLEX, 3-4 pasti PronoKal, 2 cucchiai di olio e verdure a basso contenuto di amido (es. bietole, broccoli, cavolfiori, cicoria, cime di rapa, zucchine, valeriana).<\/li>

      • Fase II - Transizione durante 4 settimane: Reintroduzione graduale dei carboidrati, aumento dell'apporto calorico e riduzione dell'uso dei prodotti PronoKal; viene mantenuto 1 bs/giorno di UNICOMPLEX. Introduzione graduale:<\/p>

        1. Settimana 1 - frutta e cereali a colazione (+150 kcal)<\/li>
        2. Settimana 2 - latticini e cereali a pranzo (+150 kcal)<\/li>
        3. Settimana 3 - legumi (+150 kcal)<\/li>
        4. Settimana 4 - aumento delle calorie dagli alimenti precedentemente introdotti (+150 kcal)<\/li><\/ol><\/li>
        5. Fase III - Mantenimento durante 4 settimane: Dieta di stile mediterraneo ipocalorica di 1.400 kcal/giorno, completando l'intervento di 12 settimane.<\/li><\/ul>

           Un terzo gruppo di 30 partecipanti seguirà una dieta mediterranea personalizzata, come descritto sopra, arricchita con probiotici produttori di GABA, ad es. Bifidobacterium adolescentis PRL2019 (20 UFC/giorno per 12 settimane).<\/p>

           Dimensione del campione Per lo studio principale, la dimensione del campione è stata stimata basandosi sul test FIQ. Le differenze attese tra baseline e trattamento erano di 12 punti per l'intervento con le migliori prestazioni, e di 8 e 6 punti per gli altri due, con una SD intragruppo assunta di 7, significatività α = 0.05 e potenza 1-β = 0.8. Ciò ha portato a un totale n = 81. Per tenere conto di un abbandono del 10%, verranno reclutati 30 pazienti per braccio, totale n = 90.<\/p>

           A causa della limitata disponibilità dello scanner, l'analisi MRI sarà uno studio pilota, comune per valutare la fattibilità senza calcoli di potenza formali. Tre gruppi, uno per braccio di intervento, di n = 6 pazienti ciascuno, saranno sottoposti a misurazioni MR al T1 e al T4 presso l'Unità di Neuroradiologia, Policlinico San Martino. I dati saranno confrontati con scansioni MR a singola misurazione da soggetti di controllo abbinati.<\/p>

           L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando IBM SPSS Statistics versione 25 e R versione 4.3.3, a seconda delle esigenze statistiche. L'assunzione di normalità per ciascuna variabile sarà valutata utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Le variabili continue saranno riportate come mediana e intervallo interquartile o media ± deviazione standard, a seconda che seguano una distribuzione normale. Le variabili ordinali e nominali saranno riassunte in tabelle di contingenza che mostrano frequenze e percentuali all'interno della popolazione di studio.<\/p>

           I confronti di variabili continue e ordinali tra gruppi di pazienti saranno eseguiti utilizzando test parametrici o non parametrici di differenze di medie, a seconda della dimensione del gruppo, o analisi della varianza ANOVA. Le variabili nominali saranno analizzate in tabelle di contingenza utilizzando il test del chi-quadro di Pearson χ² o il test esatto di Fisher. In particolare, per gli esiti dei questionari, l'efficacia del trattamento sarà valutata valutando le differenze pre-post punteggio tra i gruppi e le loro deviazioni standard per calcolare l'effetto size. La significatività statistica sarà valutata utilizzando modelli ANOVA (parametrici o non parametrici, a seconda dei casi).<\/p>

           I metaboliti che mostrano differenze significative tra i gruppi saranno identificati utilizzando ANOVA unidirezionale, seguita dal test post-hoc HSD di Tukey basato sulla soglia del p-value. Le variazioni nei livelli dei metaboliti saranno visualizzate utilizzando il pacchetto EnhancedVolcano versione 1.12.0. Le differenze nei livelli di citochine e chemochine saranno valutate utilizzando ANOVA e test t di Student. Un p-value ≤ 0.05 sarà considerato indicativo di una differenza statisticamente significativa tra i gruppi.<\/p>