Dieetstrategieën voor de behandeling van fibromyalgie bij patiënten met overgewicht en obesitas (FIBRODIET)

Fibromyalgie (FM) is een heterogeen en invaliderend syndroom gekenmerkt door pijn op meerdere plaatsen, slaapstoornissen, cognitieve dysfunctie ("fibro fog") en vermoeidheid. De prevalentie van FM is ongeveer 1-5% in de volwassen populatie, met een wereldwijde vrouw-tot-man ratio van ongeveer 3:1.

De etiopathogenese van de ziekte blijft onduidelijk; echter, toenemend bewijs suggereert dat FM een centrale stoornis is die pijn genereert door veranderde verwerking van niet-pijnlijke of licht pijnlijke stimuli. Pijn bij FM wordt geclassificeerd als nociplastisch, gedefinieerd als "pijn die voortkomt uit veranderde nociceptie ondanks geen duidelijk bewijs van daadwerkelijke of bedreigde weefselschade die activering van perifere nociceptoren veroorzaakt." Recentelijk is een theoretisch model van FM-pathogenese voorgesteld, gebaseerd op uitgebreide literatuur die een rol suggereert voor gamma-aminoboterzuur (GABA) – de belangrijkste remmende neurotransmitter van het centrale zenuwstelsel – in de pathofysiologie van chronische pijncondities zoals FM. In het bijzonder stelt het voorgestelde model dat verminderde GABAerge neurotransmissie op thalamocorticaal niveau – mogelijk gerelateerd aan neuro-endocriene disbalans leidend tot veranderde activiteit van neuro-steroïden met positieve allosterische modulatie van GABA-A-receptoren of NMDA-receptoren – kan bijdragen aan de ontwikkeling van fibromyalgiepijn. Deze hypothese vereist validatie door preklinische en interventiestudies.

FM wordt typisch behandeld met een multimodale aanpak die zowel niet-farmacologische als farmacologische strategieën omvat. De meest voorkomende niet-farmacologische interventies zijn fysiotherapie, ontspanningstechnieken, psychotherapie, acupunctuur en dieettherapie.

Dieet is inderdaad de primaire factor die het microbioom-darm-brein-as kan beïnvloeden, en dysbiose is geassocieerd met meerdere centraal gemedieerde stoornissen, inclusief veranderde nociceptie en FM. Microbiële metabolieten – met name korteketenvetzuren (SCFA's) – zijn inderdaad in staat om centrale neurotransmissie te moduleren door bijvoorbeeld de GABA/glutamaatratio te veranderen. Bovendien bereikt de prevalentie van overgewicht/obesitas 70% bij patiënten met FM, een waarde aanzienlijk hoger dan in de algemene populatie. De hoge prevalentie van overgewicht/obesitas, dysbiose en gastro-intestinale veranderingen bij FM suggereert dat dieettherapie en de microbioom-darm-brein-as een belangrijke rol kunnen spelen in de pathogenese van FM.

Hoewel gegevens over de relatie tussen verschillende dieetbenaderingen en FM beperkt zijn, is het mediterrane dieet geassocieerd met lagere pijnintensiteit, volgens een observationele studie uitgevoerd bij 186 personen met FM. Een pilotstudie met 18 patiënten rapporteerde ook de effectiviteit van het ketogene dieet niet alleen in het bevorderen van gewichtsverlies maar ook in het verbeteren van symptoomernst bij obese vrouwen met FM. Evenzo suggereert bewijs dat het ketogene dieet GABA-niveaus kan verhogen en, meer in het algemeen, de GABA/glutamaatratio kan verhogen.

In deze context, naast dieettherapie, kan het passend zijn om suppletie te overwegen met bacteriestammen die neurotransmitters kunnen produceren – zoals GABA – die mogelijk tekortschieten bij patiënten met FM en gunstige effecten op het centrale zenuwstelsel kunnen uitoefenen.

Het primaire doel van deze studie is om de impact te evalueren van een specifieke dieetbenadering – ketogeen dieet, mediterraan dieet, of mediterraan dieet aangevuld met GABA-producerende probiotica zoals Bifidobacterium adolescentis PRL2019 – op de ernst van FM, specifiek gericht op pijn, slaapkwaliteit, angst en depressie, zoals beoordeeld met gevalideerde vragenlijsten bij vrouwelijke proefpersonen gediagnosticeerd met fibromyalgie en licht overgewicht/obesitas.

De secundaire doelstellingen zijn om de impact van de dieetinterventie te beoordelen op antropometrische metingen, metabole parameters en lichaamssamenstelling van de deelnemers; om het effect van de dieetinterventie op de darmmicrobiota-samenstelling te evalueren via metabolomische analyse; en om niveaus te meten van neuro-steroïden met positieve allosterische activiteit bij GABA-A- of NMDA-receptoren in speeksel en/of plasma. Daarnaast beoogt een verkennende pilot-substudie om cerebrale GABA- en glutamaatniveaus te meten met behulp van magnetische resonantiespectroscopie (MRS) in een kleine subset van patiënten.

Deelnemers aan deze studie worden gerekruteerd vanuit de poliklinieken van de Reumatologie-eenheid van het IRCCS Policlinico San Martino Ziekenhuis in Genua. Gezien de hoge vrouwelijke prevalentie van FM, zal de studiepopulatie volwassen vrouwelijke patiënten omvatten gediagnosticeerd met fibromyalgie en licht overgewicht/obesitas.

Elke patiënt die deelneemt aan de studie zal zelf, op de Reumatologie-eenheid, een reeks gevalideerde vragenlijsten invullen die zijn ontworpen om de ernst van FM nauwkeurig te beoordelen, met bijzondere aandacht voor de volgende symptomen: pijn, slaapkwaliteit, depressie, angst en darmfunctie. Patiënten wordt gevraagd de vragenlijsten in te vullen bij inclusie/baseline, elke vier weken tijdens follow-up bezoeken volgens het studieprotocol, en aan het einde van de interventie (12 weken).

De vragenlijsten omvatten de Widespread Pain Index (WPI) en de Symptom Severity Scale (SSS), beide gebruikt in de diagnose van FM, evenals de Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQR). De FIQR beoordeelt de kwaliteit van leven van patiënten, inclusief fysiek functioneren, algehele ziekte-impact en symptomen. Het is de meest gebruikte vragenlijst in onderzoek en klinische praktijk voor het schatten van ziekte-ernst, en een minimaal klinisch belangrijk verschil is gedefinieerd als een 14% reductie in de score.

Om pijn verder te onderzoeken, wordt een 11-punts Numerieke Beoordelingsschaal afgenomen om de gemiddelde algemene pijnintensiteit in de afgelopen 24 uur te beoordelen. De PainDETECT-vragenlijst (PD-Q) zal het type en de kenmerken van pijn evalueren, met name gericht op neuropathische/nociplastische componenten, vooral bij chronische pijnpatiënten.

Angst en depressie worden beoordeeld met de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), die 7 items voor angst en 7 voor depressie omvat, resulterend in twee onafhankelijke scores: HADS-A en HADS-D. Slaapkwaliteit wordt beoordeeld met de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), die slaap-latentie, duur, efficiëntie en verstoringen evalueert.

Om functionele gastro-intestinale stoornissen te identificeren, met name prikkelbare darmsyndroom (PDS), worden de Rome IV-criteria en de Bristol Stool Form Scale, die stoelgangvorm en consistentie classificeert, toegepast.

Tijdens het T0-bezoek worden alle klinische gegevens die nodig zijn voor studie-evaluatie verzameld, inclusief sociaal-demografische informatie, naleving van het mediterrane dieet (beoordeeld via de gevalideerde PREDIMED-vragenlijst), basaal metabolisme berekend met de Mifflin-formule, dieet-, klinische, familiale en medische geschiedenis, rookgewoonten, bloeddrukmeting en de meest recente laboratoriumtestresultaten.

Deelnemers ondergaan vervolgens bloedafname voor routinematige laboratoriumevaluaties volgens klinische praktijk, waarbij een deel van het monster wordt gereserveerd voor metabolomische analyse. Metabolieten worden geëxtraheerd uit bloedmonsters met methanol en MTBE voor ongericht metabolomisch profileren, en het MSK-QC-KIT wordt toegevoegd vóór injectie in het UHPLC-systeem. Chromatografische scheiding wordt uitgevoerd onder C18- en HILIC-condities. Massaspectrometriegegevens worden verkregen met een hybride quadrupool-Orbitrap Q Exactive Plus in full-scan modus, zowel in positieve als negatieve ionisatie. Gegevens worden verwerkt voor deconvolutie, piekdetectie, uitlijning en verbindingsidentificatie. Een procedureel blanco monster wordt gebruikt voor achtergrondsubtractie en ruisverwijdering tijdens pre-processing. Verbindingsannotatie wordt uitgevoerd met MS-FINDER ver. 3.26, gevolgd door bio-informatica-analyses voor metaboliet- en pathway-verrijking.

Routinematige laboratoriumtests worden uitgevoerd in de laboratoria van Policlinico San Martino, terwijl ongerichte metabolomische analyse van de darmmicrobiota wordt uitgevoerd in de universitaire laboratoria DINOGMI (IRCCS Giannina Gaslini).

Tenslotte wordt deelnemers ook gevraagd speekselmonsters te verstrekken, waarin niveaus van neuroactieve steroïden zoals cortisol, progesteron en DHEA worden gemeten via ELISA-analyse. Deze analyse wordt uitgevoerd in de universitaire laboratoria DIFAR (UNIGE).

Binnen de volgende zeven dagen vindt een bezoek plaats op dezelfde polikliniek aangewezen door de Reumatologie-eenheid, waarbij de verkregen resultaten bij T0 worden besproken met de deelnemer. Als er geen problemen worden geïdentificeerd gerelateerd aan potentiële screeningfouten, gaan deelnemers door met randomisatie en ontvangen ze hun dieetplan van het toegewijde personeel op dezelfde polikliniek, in samenwerking met de Dieetleer en Klinische Voeding-eenheid van hetzelfde ziekenhuis.

Tijdens het T1-bezoek worden deelnemers willekeurig toegewezen aan een van drie dieetgroepen: hypocalorisch ketogeen dieet, mediterraan dieet, of mediterraan dieet aangevuld met probiotica. Vervolgens krijgen ze het corresponderende dieetplan verstrekt, vergezeld van gedetailleerde instructies zowel schriftelijk als via een individueel consult. Van de voorgestelde dieetplannen worden geen bijwerkingen verwacht, behalve bij het ketogene dieet, waar zeldzame bijwerkingen tijdelijk zijn en kunnen zijn: misselijkheid, braken, tijdelijke lethargie, anorexia, hypoglykemie, uitdroging, acidose, constipatie, abdominale opgeblazenheid, hoofdpijn en vermoeidheid.

Antropometrische metingen worden uitgevoerd, inclusief gewicht, lengte, berekening van Body Mass Index (BMI), middelomtrek en taille-heup ratio. Lichaamssamenstellingsanalyse kan worden uitgevoerd met bio-elektrische impedantieanalyse (BIA). Antropometrische metingen en biologische monsters worden opnieuw verzameld tijdens follow-up bezoeken elke vier weken en aan het einde van de 12-weken studieperiode.

Voor de pilot-substudie worden GABA- en glutamaatniveaus gemeten in specifieke hersengebieden met behulp van magnetische resonantiespectroscopie (MRS). Hiervoor wordt een subset van 18 patiënten – 6 per dieetarm – geselecteerd voor deze analyse en ondertekenen ze een specifiek geïnformeerd toestemmingsformulier. De procedure wordt tweemaal uitgevoerd: eerst bij T1 afhankelijk van scannerbeschikbaarheid, vóór de start van het dieet, en een tweede keer na 4 weken.

De spectroscopieresultaten, gericht op GABA- en glutamaatniveaus in de patiënten, worden vergeleken met spectra verkregen van zes controleproefpersonen. Controleproefpersonen worden gescreend met medische geschiedenis op afstand en recent om de potentiële aanwezigheid van orgaanspecifieke pathologieën op het moment van beoordeling door de neuroradioloog uit te sluiten. Volgens routine klinische praktijk wordt een pre-onderzoeksvragenlijst afgenomen om eventuele contra-indicaties te evalueren, en deze wordt ondertekend door zowel de toezichthoudende neuroradioloog als de deelnemer. Er wordt geen contrastmiddel toegediend.

Rekrutering van controleproefpersonen is noodzakelijk omdat het meten van de GABA-glutamaatpiek in CNS-regio's uitdagend en complex is. Het vaststellen van baseline GABA- en glutamaatniveaus in gezonde controles is essentieel voor vergelijking met FM-patiënten, die mogelijk veranderde niveaus vertonen. Als tijdens het MRS-onderzoek bij controles of FM-patiënten enige pathologische bevindingen worden vermoed, informeert de neuroradioloog de proefpersonen en beveelt een volledig morfologisch MR-onderzoek aan, met contrast indien nodig.

Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gebruikt radiofrequentiegolven in plaats van ioniserende straling, in tegenstelling tot computertomografie, en met geschikte sequenties zijn momenteel geen specifieke risico's bekend voor deelnemers. Gegevensverwerking wordt offline uitgevoerd met Gannet software versie 3, ontwikkeld voor single-voxel 1H-MRS data-analyse om GABA en glutamaat te meten. Metabolietconcentraties worden uitgedrukt in institutionele eenheden, relatief aan water, met een correctiefactor afgeleid van de cerebrospinale vloeistoffractie in de voxel. De software maakt co-registratie mogelijk van het structurele beeld met de voxel en segmentatie in de drie hoofdweefseltypen om deze correctiefactor te berekenen. Veranderingen in metabolietconcentraties tussen T0 en T4 worden berekend relatief aan baseline, en T4-waarden worden vergeleken met de gemiddelde waarden van de controles.

De gebruikte MRI-scanner is een 3T Prisma Siemens, beschikbaar bij de Neuroradiologie-eenheid en routinematig gebruikt voor zowel klinische als onderzoeksdoeleinden. De MEGA-PRESS-sequentie, opgenomen in de acquisitieprotocollen, wordt gebruikt voor dit type meting. Twee voxels – 30 × 30 × 30 mm³ – worden gepositioneerd: één in de linker thalamus en één in de linker pariëtale somatosensorische cortex. Deze regio's zijn gekozen als representatief voor sensorische cortex en thalamische relaisstructuren, die sensorische paden weerspiegelen, inclusief pijnverwerking. Daarnaast worden twee structurele beeldvormingssequenties, T1-MPRAGE 3D en FLAIR-3D, verkregen voor data-analyse.

Inclusiecriteria

• Volwassen vrouwelijke patiënten gediagnosticeerd met fibromyalgie, leeftijd ≤ 65 jaar, met overgewicht of obesitas klasse I (24,9 < BMI ≤ 34,9 kg/m²).
• Patiënten in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming voor studiedeelname onafhankelijk te verstrekken.
• Patiënten gemotiveerd om deel te nemen aan de studie en in staat om de dieetplannen autonoom te beheren.

Exclusiecriteria

• Gebrek aan ondertekende geïnformeerde toestemming.
• Leeftijd < 18 of > 65 jaar.
• Mannelijk geslacht.
• Patiënten met voedselallergieën of coeliakie, diabetes mellitus type 1 of auto-immuun vormen van diabetes, of ernstige pancreatische bètaceldisfunctie; patiënten behandeld met SGLT2-remmers; die met recente cardiovasculaire of cerebrovasculaire events, leverfalen, matig of ernstig nierfalen, respiratoire insufficiëntie, jichtaanvallen, nierstenen, elektrolytstoornissen, NYHA klasse III-IV hartfalen, instabiele angina, hartritmestoornissen, of myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden; ernstige depressie of andere psychiatrische stoornissen; drugs-, narcotica- of alcoholmisbruik; kwetsbare patiënten; zwangerschap of borstvoeding; patiënten gepland voor chirurgie of invasieve procedures; zeldzame metabole stoornissen zoals porfyrie, carnitinedeficiëntie, carnitine-palmitoyl transferasedeficiëntie, carnitine-acylcarnitine translocasedeficiëntie, pyruvaat carboxylasedeficiëntie, of mitochondriale beta-oxidatiestoornissen; patiënten op diureticatherapie.
• Gebruik van prebiotica en/of probiotica niet gespecificeerd door de studie of andere voedingssupplementen binnen één maand vóór inclusie.
• Antibioticabehandeling binnen 3 maanden vóór rekrutering.
• Actieve infecties op het moment van rekrutering of enige chronische gastro-intestinale stoornis (bijv. ziekte van Crohn).
• Significante eetproblemen (bijv. dysfagie).
• Extra exclusiecriteria voor MRI:
• Geïmplanteerde metalen apparaten (bijv. pacemakers).
• Hoofd-, nek- of lichaamsgrootte incompatibel met MRI-scanner.
• Aanwezigheid van piercings of ernstige claustrofobie.

Studiepopulatie

• 90 vrouwelijke patiënten: 30 toegewezen aan het ketogene dieet (VLCKD), 30 aan het mediterrane dieet (MD), en 30 aan het mediterrane dieet aangevuld met probiotica (MDP).
• Een uitvalpercentage van 10% wordt verwacht op basis van de literatuur over fibromyalgiebehandeling en dieetinterventies.

Pilot-substudie

• 18 vrouwelijke patiënten, 6 per dieetgroep, worden opgenomen voor de MRS-analyse.

Studieduur en beoordelingen

• Elke patiënt ondergaat een 12-weken dieetinterventie.
• Baseline-beoordeling bij T0, randomisatie en dieetplanlevering bij T1.
• Follow-up bezoeken op 4, 8 en 12 weken (T4, T8, T12).
• Optionele telefooncontacten op 2 of 6 weken (T2 of T6) indien nodig.

Mediterraan dieet: Een mediterraan hypocalorisch dieet van 1400 kcal/dag wordt verstrekt. Macronutriëntverdeling volgt de Italiaanse Referentie Inname Niveaus voor Voedingsstoffen en Energie – LARN, 5e editie: 0,8-1,2 g/kg lichaamsgewicht voor eiwit, 45-60% van calorieën uit koolhydraten, en 20-35% uit vetten. Dagelijkse calorietoewijzing is: 15% bij ontbijt, 35-40% bij lunch, 30-35% bij diner, en de overige 10% verdeeld over twee tussendoortjes. Elke deelnemer volgt het mediterrane dieet gedurende de gehele 12-weken interventie, met aanpassingen indien nodig om naleving te waarborgen.

Zeer Laag-Calorisch Ketogeen Dieet (VLCKD):

De VLCKD is een koolhydraatarm, calorieverlaagd dieetregime dat adequate eiwitten levert. Het mechanisme is gebaseerd op ketonproductie, gebruikt als alternatieve energiebron voor glucose. Ketose treedt op wanneer koolhydraatinname extreem laag is, waardoor het lichaam gedwongen wordt vet te mobiliseren voor energie. VLCKD is effectief gebleken voor snel gewichtsverlies bij obese individuen die andere dieetinterventies niet haalden en is opgenomen als therapeutische optie in obesitasmanagementrichtlijnen. Recent bewijs suggereert extra voordelen op stemming, cognitieve functie, nociceptie en slaapkwaliteit.

In deze studie ontvangen deelnemers voedselpakketten bereid door SDM (Pronokal Group), die alle maaltijden en vitamine-supplementen leveren die nodig zijn voor nutritionele balans en VLCKD-naleving. De interventie bestaat uit drie fasen:

• Fase I – "Aanval" gedurende 4 weken: 800 kcal/dag, 1,2 g/kg ideaal lichaamsgewicht van eiwit, 10-15 g vetten, 45-70 g koolhydraten; dagelijkse suppletie omvat 2 bs/dag UNICOMPLEX multivitaminen, 3-4 PronoKal-maaltijden, 2 eetlepels olie, en laag-zetmeelgroenten (bijv. snijbiet, broccoli, bloemkool, cichorei, rapini, courgette, valeriaan).
• Fase II – Overgang gedurende 4 weken: Gefaseerde herintroductie van koolhydraten, verhoogde calorische inname, en verminderd PronoKal-productgebruik; 1 bs/dag UNICOMPLEX wordt gehandhaafd. Stapsgewijze introductie:
1. Week 1 – fruit en granen bij ontbijt (+150 kcal)
2. Week 2 – zuivel en granen bij lunch (+150 kcal)
3. Week 3 – peulvruchten (+150 kcal)
4. Week 4 – verhoging calorieën van eerder geïntroduceerd voedsel (+150 kcal)
• Fase III – Onderhoud gedurende 4 weken: Hypocalorisch mediterraan-stijl dieet van 1400 kcal/dag, waarmee de 12-weken interventie wordt voltooid.

Een derde groep van 30 deelnemers volgt een gepersonaliseerd mediterraan dieet, zoals hierboven beschreven, verrijkt met GABA-producerende probiotica, bijv. Bifidobacterium adolescentis PRL2019 (20 CFU/dag) gedurende 12 weken.

Steekproefomvang: Voor de hoofdstudie is steekproefomvang geschat op basis van de FIQ-test. Verwachte verschillen tussen baseline en behandeling waren 12 punten voor de best presterende interventie, en 8 en 6 punten voor de andere twee, met een veronderstelde within-group SD van 7, significantie α = 0,05, en power 1-β = 0,8. Dit resulteerde in een totaal n = 81. Om rekening te houden met 10% uitval, worden 30 patiënten per arm, totaal n = 90, gerekruteerd.

Vanwege beperkte scannerbeschikbaarheid is de MRI-analyse een pilotstudie, gebruikelijk voor het beoordelen van haalbaarheid zonder formale powerberekeningen. Drie groepen, één per interventiearm, van n = 6 patiënten elk ondergaan MR-metingen bij T1 en T4 bij de Neuroradiologie-eenheid, Policlinico San Martino. Gegevens worden vergeleken met single-measure MR-scans van gematchte controleproefpersonen.

De statistische analyse wordt uitgevoerd met IBM SPSS Statistics versie 25 en R versie 4.3.3, afhankelijk van de statistische vereisten. De aanname van normaliteit voor elke variabele wordt beoordeeld met de Shapiro-Wilk-test. Continue variabelen worden gerapporteerd als mediaan en interkwartielbereik of gemiddelde ± standaarddeviatie, afhankelijk van of ze een normale verdeling volgen. Ordinale en nominale variabelen worden samengevat in contingentietabellen met frequenties en percentages binnen de studiepopulatie.

Vergelijkingen van continue en ordinale variabelen tussen patiëntengroepen worden uitgevoerd met parametrische of non-parametrische tests van gemiddelde verschillen, afhankelijk van groepsgrootte, of variantieanalyse (ANOVA). Nominale variabelen worden geanalyseerd in contingentietabellen met Pearson's chi-kwadraat (χ²) test of Fisher's exacte test. Specifiek, voor vragenlijstuitkomsten, wordt behandelingseffectiviteit beoordeeld door pre-post scoreverschillen tussen groepen en hun standaarddeviaties te evalueren om effectgrootte te berekenen. Statistische significantie wordt geëvalueerd met ANOVA-modellen (parametrisch of non-parametrisch, waar passend).

Metabolieten die significante verschillen tussen groepen vertonen, worden geïdentificeerd met one-way ANOVA, gevolgd door Tukey's HSD post-hoc test gebaseerd op de p-waardedrempel. Veranderingen in metabolietniveaus worden gevisualiseerd met het EnhancedVolcano package versie 1.12.0. Verschillen in cytokine- en chemokineniveaus worden beoordeeld met ANOVA en Student's t-test. Een p-waarde ≤ 0,05 wordt beschouwd als indicatief voor een statistisch significant verschil tussen groepen.