과체중 및 비만 환자의 섬유근육통 치료를 위한 식이 전략 (FIBRODIET)

섬유근육통(FM)은 다발성 통증, 수면 장애, 인지 기능 장애(섬유포그), 피로를 특징으로 하는 이질적이고 장애를 일으키는 증후군입니다. 성인 인구에서 FM의 유병률은 약 1~5%이며, 전 세계적으로 여성 대 남성 비율은 약 3:1입니다.

이 질환의 병인발생 기전은 여전히 불분명하지만, 축적된 증거는 FM이 비통증성 또는 경미한 통증성 자극의 변화된 처리를 통해 통증을 생성하는 중추성 장애임을 시사합니다. FM의 통증은 말초 통각수용체 활성화를 유발하는 실제 또는 잠재적 조직 손상의 명확한 증거가 없음에도 불구하고 변화된 통각인식에서 발생하는 통증으로 정의되는 '통각가소성(nociplastic)'으로 분류됩니다. 최근 FM 병인발생의 이론적 모델이 제안되었는데, 이는 FM과 같은 만성 통증 상태의 병태생리학에서 중추신경계의 주요 억제성 신경전달물질인 감마-아미노낙산(GABA)의 역할을 시사하는 광범위한 문헌을 기반으로 합니다. 특히, 제안된 모델은 시상-피질 수준에서의 GABA성 신경전달 감소(이것은 GABA-A 수용체 또는 NMDA 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절을 가진 신경스테로이드의 활동 변화로 이어지는 신경내분비 불균형과 관련될 수 있음)가 섬유근육통 통증의 발생에 기여할 수 있다고 가정합니다. 이 가설은 임상 전 및 중재 연구를 통해 검증이 필요합니다.

FM은 일반적으로 비약물적 및 약물적 전략을 모두 포함하는 다중 양상 접근법을 사용하여 관리됩니다. 가장 흔한 비약물적 중재에는 물리치료, 이완 기법, 심리치료, 침술, 식이요법이 포함됩니다.

사실, 식이는 장내 미생물-장-뇌 축에 영향을 미칠 수 있는 주요 요인이며, 장내 미생물 불균형은 변화된 통각인식과 FM을 포함한 다수의 중추 매개 장애와 관련이 있습니다. 실제로, 미생물 대사산물(특히 단쇄지방산(SCFA))은 예를 들어 GABA/글루타메이트 비율을 변화시킴으로써 중추 신경전달을 조절할 수 있습니다. 더욱이, 과체중/비만 유병률은 FM 환자에서 70%에 달하며, 이는 일반 인구보다 상당히 높은 수치입니다. FM에서 과체중/비만, 장내 미생물 불균형, 위장관 변화의 높은 유병률은 식이요법과 장내 미생물-장-뇌 축이 FM의 병인발생에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

다양한 식이 접근법과 FM 사이의 관계에 관한 데이터는 제한적이지만, 지중해식 식이는 FM이 있는 186명을 대상으로 한 관찰 연구에 따르면 낮은 통증 강도와 관련이 있습니다. 18명의 환자를 포함한 파일럿 연구는 또한 케토제닉 식이가 비만한 FM 여성에서 체중 감량을 촉진할 뿐만 아니라 증상 심각도 개선에도 효과적이라고 보고했습니다. 유사하게, 증거는 케토제닉 식이가 GABA 수준을 향상시키고, 더 넓게는 GABA/글루타메이트 비율을 증가시킬 수 있음을 시사합니다.

이러한 맥락에서, 식이요법 외에도, FM 환자에게 부족할 수 있고 중추신경계에 유익한 효과를 발휘할 수 있는 GABA와 같은 신경전달물질을 생성할 수 있는 균주를 이용한 보충제를 고려하는 것이 적절할 수 있습니다.

이 연구의 주요 목적은 특정 식이 접근법(케토제닉 식이, 지중해식 식이, 또는 Bifidobacterium adolescentis PRL2019와 같은 GABA 생성 프로바이오틱스가 보충된 지중해식 식이)이 FM의 심각도, 특히 통증, 수면의 질, 불안, 우울에 미치는 영향을 평가하는 것입니다. 이는 섬유근육통과 경도 과체중/비만 진단을 받은 여성 피험자를 대상으로 검증된 설문지를 사용하여 평가됩니다.

부차적 목표는 식이 중재가 참가자의 인체계측 측정치, 대사 매개변수 및 체성분에 미치는 영향을 평가하는 것입니다; 대사체학 분석을 통해 식이 중재가 장내 미생물 구성에 미치는 영향을 평가하는 것입니다; 그리고 타액 및/또는 혈장에서 GABA-A 또는 NMDA 수용체에 대한 양성 알로스테릭 활성을 가진 신경스테로이드 수준을 측정하는 것입니다. 또한, 탐색적 파일럿 하위 연구는 소규모 환자 하위 집단을 대상으로 자기공명분광법을 사용하여 뇌 GABA 및 글루타메이트 수준을 측정하는 것을 목표로 합니다.

이 연구의 참가자는 제노바의 IRCCS Policlinico San Martino 병원 류마티스학과 외래 진료소에서 모집됩니다. FM의 높은 여성 유병률을 고려하여, 연구 표본에는 섬유근육통과 경도 과체중/비만 진단을 받은 성인 여성 환자가 포함됩니다.

연구에 등록된 각 환자는 류마티스학과에서 FM의 심각도를 정확하게 평가하도록 설계된 일련의 검증된 설문지를 자가 관리할 것입니다. 특히 다음 증상에 초점을 맞춥니다: 통증, 수면의 질, 우울, 불안 및 장 기능. 환자들은 등록/기준선 시점, 연구 프로토콜에 따른 추적 방문 시 4주마다, 그리고 중재 종료 시(12주)에 설문지를 작성하도록 요청받을 것입니다.

설문지에는 FM 진단에 사용되는 광범위 통증 지수(WPI) 및 증상 심각도 척도(SSS)와 함께 섬유근육통 영향 설문지(FIQR)가 포함됩니다. FIQR은 신체 기능, 전반적인 질병 영향 및 증상을 포함한 환자의 삶의 질을 평가합니다. 이는 연구 및 임상 실무에서 질병 심각도를 추정하는 데 가장 널리 사용되는 설문지이며, 임상적으로 의미 있는 최소 차이는 점수가 14% 감소한 것으로 정의됩니다.

통증을 더 조사하기 위해, 지난 24시간 동안의 평균 전반적 통증 강도를 평가하기 위해 11점 숫자 등급 척도가 시행될 것입니다. 통증탐지 설문지(PD-Q)는 통증의 유형과 특성, 특히 신경병성/통각가소성 요소를 평가할 것이며, 특히 만성 통증 환자를 대상으로 합니다.

불안과 우울은 병원 불안 및 우울 척도(HADS)를 사용하여 평가될 것입니다. 이 척도는 불안 항목 7개와 우울 항목 7개를 포함하며, 두 개의 독립적인 점수(HADS-A 및 HADS-D)를 산출합니다. 수면의 질은 피츠버그 수면의 질 지수(PSQI)를 사용하여 평가될 것입니다. 이 지수는 수면 잠복기, 지속 시간, 효율성 및 장애를 평가합니다.

기능성 위장관 장애, 특히 과민성 대장 증후군(IBS)을 확인하기 위해 로마 IV 기준과 변 형태 및 농도를 분류하는 브리스톨 변 형태 척도가 적용될 것입니다.

T0 방문 시, 연구 평가에 필요한 모든 임상 데이터가 수집될 것입니다. 여기에는 사회인구학적 정보, 지중해식 식이 준수도(검증된 PREDIMED 설문지를 통해 평가), Mifflin 공식을 사용하여 계산된 기초 대사율, 식이, 임상, 가족 및 의료력, 흡연 습관, 혈압 측정 및 최근 검사실 검사 결과가 포함됩니다.

그런 다음 참가자는 임상 실무에 따라 일상 검사실 평가를 위해 혈액 채취를 받게 되며, 일부 샘플은 대사체학 분석을 위해 보관됩니다. 대사체는 비표적 대사체 프로파일링을 위해 메탄올과 MTBE를 사용하여 혈액 샘플에서 추출되며, UHPLC 시스템에 주입하기 전에 MSK-QC-KIT가 추가될 것입니다. 크로마토그래피 분리는 C18 및 HILIC 조건 하에서 수행될 것입니다. 질량분석 데이터는 양이온 및 음이온 이온화 모두에서 전체 스캔 모드로 하이브리드 쿼드루폴-오비트랩 Q Exactive Plus를 사용하여 획득될 것입니다. 데이터는 디컨볼루션, 피크 추출, 정렬 및 화합물 동정을 위해 처리될 것입니다. 절차적 공백 샘플은 전처리 중 배경 제거 및 노이즈 제거에 사용될 것입니다. 화합물 주석은 MS-FINDER ver. 3.26을 사용하여 수행된 후, 대사체 및 경로 농축을 위한 생물정보학 분석이 이어질 것입니다.

일상 검사실 검사는 Policlinico San Martino의 검사실에서 수행되는 반면, 장내 미생물의 비표적 대사체학 분석은 DINOGMI 대학 검사실(IRCCS Giannina Gaslini)에서 수행될 것입니다.

마지막으로, 참가자는 또한 타액 샘플을 제공하도록 요청받을 것이며, 여기서 코르티솔, 프로게스테론 및 DHEA와 같은 신경활성 스테로이드 수준이 ELISA 분석을 통해 측정될 것입니다. 이 분석은 DIFAR 대학 검사실(UNIGE)에서 수행될 것입니다.

다음 7일 이내에, 류마티스학과가 지정한 동일한 외래 진료소에서 방문이 이루어질 것이며, 이 기간 동안 T0에서 얻은 결과가 참가자와 함께 검토될 것입니다. 잠재적 선별 실패와 관련된 문제가 확인되지 않으면, 참가자들은 무작위 배정을 진행하고 동일한 병원의 영양 및 임상 영양학과와 협력하여 동일한 진료소의 전담 직원으로부터 식이 계획을 받게 될 것입니다.

T1 방문 동안, 참가자는 세 가지 식이 그룹 중 하나에 무작위로 배정될 것입니다: 저열량 케토제닉 식이, 지중해식 식이 또는 프로바이오틱스가 보충된 지중해식 식이. 그런 다음 그들은 해당 식이 계획을 받게 되며, 이는 서면 및 개별 상담을 통해 상세한 지침과 함께 제공될 것입니다. 제안된 식이 계획으로부터 부작용은 예상되지 않습니다. 케토제닉 식이의 경우, 드물고 일시적인 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 일시적 무기력, 식욕부진, 저혈당, 탈수, 산증, 변비, 복부 팽만, 두통 및 피로가 포함될 수 있습니다.

인체계측 측정이 수행될 것입니다. 여기에는 체중, 신장, 체질량지수(BMI) 계산, 허리 둘레 및 허리-엉덩이 비율이 포함됩니다. 체성분 분석은 생체전기저항분석(BIA)을 사용하여 수행될 수 있습니다. 인체계측 측정과 생물학적 샘플은 4주마다의 추적 방문 시와 12주 연구 기간 종료 시에 다시 수집될 것입니다.

파일럿 하위 연구를 위해, 자기공명분광법(MRS)을 사용하여 특정 뇌 영역에서 GABA 및 글루타메이트 수준이 측정될 것입니다. 이를 위해, 18명의 환자 하위 집단(식이 그룹당 6명)이 이 분석을 위해 선정되고 특정 동의서에 서명할 것입니다. 이 절차는 두 번 수행될 것입니다: 첫 번째는 스캐너 가용성에 따라 식이 시작 전 T1 시점에, 두 번째는 4주 후에 수행됩니다.

환자의 GABA 및 글루타메이트 수준에 초점을 맞춘 분광법 결과는 6명의 대조군 피험자로부터 얻은 스펙트럼과 비교될 것입니다. 대조군 피험자는 신경방사선 전문의가 평가 시점에 장기 특이적 병리의 잠재적 존재를 배제하기 위해 원격 및 최근 의료력을 사용하여 선별될 것입니다. 일상 임상 실무에 따라, 금기 사항을 평가하기 위해 검사 전 설문지가 시행되며, 이는 감독 신경방사선 전문의와 참가자 모두가 서명할 것입니다. 조영제는 투여되지 않을 것입니다.

대조군 피험자 모집은 CNS 영역에서 GABA-글루타메이트 피크를 측정하는 것이 어렵고 복잡하기 때문에 필요합니다. 건강한 대조군에서 기준선 GABA 및 글루타메이트 수준을 확립하는 것은 변화된 수준을 나타낼 수 있는 FM 환자와 비교하기 위해 필수적입니다. 대조군 또는 FM 환자 중 어느 쪽에서든 MRS 검사 중 병리학적 소견이 의심되는 경우, 신경방사선 전문의는 피험자에게 알리고 필요한 경우 조영제를 사용한 완전한 형태학적 MR 연구를 권장할 것입니다.

자기공명영상(MRI)은 컴퓨터 단층촬영과 달리 이온화 방사선이 아닌 무선주파수 파를 사용하며, 적절한 시퀀스로 현재 참가자에게 알려진 특정 위험은 없습니다. 데이터 처리는 오프라인에서 GABA와 글루타메이트를 측정하기 위해 단일 복셀 1H-MRS 데이터 분석을 위해 개발된 Gannet 소프트웨어 버전 3을 사용하여 수행될 것입니다. 대사체 농도는 물에 상대적인 기관 단위로 표현되며, 복셀 내 뇌척수액 분율에서 도출된 보정 인자가 적용됩니다. 이 소프트웨어는 구조적 이미지와 복셀의 공동 등록 및 세 가지 주요 조직 유형으로의 분할을 가능하게 하여 이 보정 인자를 계산합니다. T0와 T4 사이의 대사체 농도 변화는 기준선에 상대적으로 계산되며, T4 값은 대조군의 평균 값과 비교될 것입니다.

사용된 MRI 스캐너는 신경방사선학과에서 사용 가능하며 임상 및 연구 목적으로 일상적으로 사용되는 3T Prisma Siemens입니다. 이러한 측정을 위해 획득 프로토콜에 포함된 MEGA-PRESS 시퀀스가 사용될 것입니다. 두 개의 복셀(30 × 30 × 30 mm³)이 위치될 것입니다: 하나는 왼쪽 시상에, 다른 하나는 왼쪽 두정 체성감각 피질에 위치합니다. 이 영역들은 감각 피질과 시상 중계 구조를 대표하는 것으로 선택되었으며, 통증 처리를 포함한 감각 경로를 반영합니다. 또한, 데이터 분석을 위해 두 가지 구조적 영상 시퀀스(T1-MPRAGE 3D 및 FLAIR-3D)가 획득될 것입니다.

포함 기준

• 섬유근육통 진단을 받은 성인 여성 환자, 연령 ≤ 65세, 과체중 또는 1등급 비만(24.9 < BMI ≤ 34.9 kg/m²).
• 연구 참여에 대한 서면 동의를 독립적으로 제공할 수 있는 환자.
• 연구 참여에 동기를 부여받고 식이 계획을 자율적으로 관리할 수 있는 환자.

제외 기준

• 서명된 동의서 부족.
• 연령 < 18세 또는 > 65세.
• 남성.
• 식품 알레르기 또는 셀리악병, 제1형 당뇨병 또는 자가면역성 당뇨병, 또는 중증 췌장 베타 세포 기능 장애가 있는 환자; SGLT2 억제제 치료를 받는 환자; 최근 심혈관 또는 뇌혈관 사건, 간부전, 중등도 또는 중증 신부전, 호흡 부전, 통풍 발작, 신장 결석, 전해질 불균형, NYHA 등급 III-IV 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 지난 12개월 내 심근경색이 있는 환자; 중증 우울증 또는 기타 정신 질환; 약물, 마약 또는 알코올 남용; 허약한 환자; 임신 또는 수유; 수술 또는 침습적 시술이 예정된 환자; 포르피린증, 카르니틴 결핍, 카르니틴-팔미토일 전이효소 결핍, 카르니틴-아실카르니틴 전위효소 결핍, 피루브산 카르복실화효소 결핍 또는 미토콘드리아 베타 산화 장애와 같은 희귀 대사 장애; 이뇨제 치료를 받는 환자.
• 연구에서 지정하지 않은 프리바이오틱스 및/또는 프로바이오틱스 또는 기타 식이 보충제를 등록 전 1개월 이내에 사용.
• 모집 전 3개월 이내 항생제 치료.
• 모집 시 활동성 감염 또는 만성 위장관 장애(예: 크론병).
• 중증 섭식 문제(예: 연하곤란). MRI에 대한 추가 제외 기준
• 이식된 금속 장치(예: 심박조율기).
• MRI 스캐너와 호환되지 않는 머리, 목 또는 신체 크기.
• 피어싱 존재 또는 심한 폐쇄공포증. 연구 표본
• 90명의 여성 환자: 30명은 케토제닉 식이(VLCKD)에, 30명은 지중해식 식이(MD)에, 30명은 프로바이오틱스가 보충된 지중해식 식이(MDP)에 배정됩니다. 섬유근육통 치료 및 식이 중재에 관한 문헌을 기반으로 10%의 탈락률이 예상됩니다.

파일럿 하위 연구

• 18명의 여성 환자, 식이 그룹당 6명, MRS 분석에 포함됩니다.

연구 기간 및 평가

• 각 환자는 12주간의 식이 중재를 받게 됩니다.
• 기준선 평가는 T0, 무작위 배정 및 식이 계획 전달은 T1에서 수행됩니다.
• 추적 방문은 4, 8, 12주(T4, T8, T12)에 이루어집니다.
• 필요한 경우 2주 또는 6주(T2 또는 T6)에 선택적 전화 연락이 이루어질 수 있습니다.

지중해식 식이 1,400 kcal/일의 저열량 지중해식 식이가 제공될 것입니다. 마크로영양소 분배는 이탈리아 영양소 및 에너지 기준 섭취 수준(LARN, 5판)을 따를 것입니다: 단백질 0.8-1.2 g/kg 체중, 탄수화물 45-60% 칼로리, 지질 20-35% 칼로리. 일일 칼로리 할당은 아침 15%, 점심 35-40%, 저녁 30-35%, 나머지 10%는 두 번의 간식으로 나누어집니다. 각 참가자는 전체 12주 중재 기간 동안 지중해식 식이를 따르며, 필요에 따라 준수를 보장하기 위해 조정이 이루어질 것입니다.

초저열량 케토제닉 식이(VLCKD):

VLCKD는 적절한 단백질을 제공하는 저탄수화물, 저열량 식이 요법입니다. 그 메커니즘은 포도당 대신 대체 에너지원으로 사용되는 케톤 생성에 기반합니다. 케톤증은 탄수화물 섭취가 극도로 낮을 때 발생하여 신체가 에너지를 위해 지방을 동원하도록 합니다. VLCKD는 다른 식이 중재에 실패한 비만 개인에서 빠른 체중 감량에 효과적임이 입증되었으며 비만 관리 지침에 치료 옵션으로 포함되어 있습니다. 최근 증거는 기분, 인지 기능, 통각인식 및 수면의 질에 대한 추가적 이점을 시사합니다.

이 연구에서 참가자는 SDM(Pronokal Group)이 준비한 식품 키트를 받게 되며, 이는 영양 균형과 VLCKD 준수를 위해 필요한 모든 식사와 비타민 보충제를 제공합니다. 중재는 세 단계로 구성됩니다:

• 1단계 - "공격 단계"(4주 동안): 800 kcal/일, 이상 체중 kg당 단백질 1.2 g, 지질 10-15 g, 탄수화물 45-70 g; 일일 보충제에는 UNICOMPLEX 종합 비타민 2 bs/일, PronoKal 식사 3-4회, 기름 2큰술 및 저전분 채소(예: 근대, 브로콜리, 콜리플라워, 치커리, 랍비, 주키니, 발레리안)가 포함됩니다.

• 2단계 - 전환 단계(4주 동안): 탄수화물의 점진적 재도입, 열량 섭취 증가 및 PronoKal 제품 사용 감소; UNICOMPLEX 1 bs/일이 유지됩니다. 단계별 도입:

  1. 1주차 - 아침에 과일과 시리얼(+150 kcal)
  2. 2주차 - 점심에 유제품과 시리얼(+150 kcal)
  3. 3주차 - 콩류(+150 kcal)
  4. 4주차 - 이전에 도입된 음식에서 열량 증가(+150 kcal)
• 3단계 - 유지 단계(4주 동안): 1,400 kcal/일의 저열량 지중해식 식이로 12주 중재를 완료합니다.

30명의 참가자로 구성된 세 번째 그룹은 앞서 설명한 맞춤형 지중해식 식이를 따르되, GABA 생성 프로바이오틱스(예: Bifidobacterium adolescentis PRL2019 20 CFU/일, 12주 동안)로 강화된 식이를 따를 것입니다.

표본 크기 주 연구의 경우, 표본 크기는 FIQ 검사를 기반으로 추정되었습니다. 기준선과 치료 간 예상 차이는 가장 효과적인 중재에 대해 12점, 다른 두 중재에 대해 8점과 6점으로 가정되었으며, 그룹 내 표준편차는 7, 유의수준 α = 0.05, 검정력 1-β = 0.8로 가정했습니다. 이로 인해 총 n = 81이 산출되었습니다. 10% 탈락률을 고려하여, 그룹당 30명, 총 n = 90명의 환자를 모집할 것입니다.

제한된 스캐너 가용성으로 인해, MRI 분석은 공식적 검정력 계산 없이 타당성을 평가하는 데 일반적인 파일럿 연구가 될 것입니다. 중재 그룹당 하나씩 세 그룹, 각각 n = 6명의 환자가 Policlinico San Martino 신경방사선학과에서 T1 및 T4 시점에 MR 측정을 받게 될 것입니다. 데이터는 일치하는 대조군 피험자의 단일 측정 MR 스캔과 비교될 것입니다.

통계 분석은 IBM SPSS Statistics 버전 25 및 R 버전 4.3.3을 사용하여 수행될 것입니다. 통계적 요구 사항에 따라 다릅니다. 각 변수에 대한 정규성 가정은 Shapiro-Wilk 검정을 사용하여 평가될 것입니다. 연속 변수는 정규 분포를 따르는지 여부에 따라 중앙값 및 사분위 범위 또는 평균 ± 표준 편차로 보고될 것입니다. 순서형 및 명목 변수는 연구 집단 내 빈도 및 백분율을 보여주는 분할표로 요약될 것입니다.

환자 그룹 간 연속 및 순서형 변수의 비교는 그룹 크기에 따라 평균 차이에 대한 모수적 또는 비모수적 검정 또는 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 수행될 것입니다. 명목 변수는 Pearson 카이제곱(χ²) 검정 또는 Fisher 정확 검정을 사용하여 분할표에서 분석될 것입니다. 특히, 설문지 결과의 경우, 치료 효과는 그룹 간 사전-사후 점수 차이와 그 표준 편차를 평가하여 효과 크기를 계산함으로써 평가될 것입니다. 통계적 유의성은 적절한 경우 ANOVA 모델(모수적 또는 비모수적)을 사용하여 평가될 것입니다.

그룹 간 유의한 차이를 보이는 대사체는 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 식별된 후, p-값 임계값을 기반으로 Tukey의 HSD 사후 검정이 수행될 것입니다. 대사체 수준의 변화는 EnhancedVolcano 패키지 버전 1.12.0을 사용하여 시각화될 것입니다. 사이토카인 및 케모카인 수준의 차이는 ANOVA 및 Student t-검정을 사용하여 평가될 것입니다. p-값 ≤ 0.05는 그룹 간 통계적으로 유의한 차이를 나타내는 것으로 간주될 것입니다.