Koststrategier til behandling af fibromyalgi hos overvægtige og svært overvægtige patienter (FIBRODIET)

Fibromyalgi (FM) er et heterogent og invalidiserende syndrom kendetegnet ved smerter på flere steder, søvnforstyrrelser, kognitiv dysfunktion ("fibro tåge") og træthed.
Prævalensen af FM er cirka 1-5 % i den voksne befolkning, med et globalt kvinde-til-mand-forhold på cirka 3:1.

Syndromets etiopatogenese forbliver uklar; dog tyder stigende evidens på, at FM er en central lidelse, der genererer smerter gennem ændret behandling af ikke-smertefulde eller let smertefulde stimuli.
Smerte ved FM klassificeres som nociplastisk, defineret som "smerte, der opstår fra ændret nociception på trods af ingen klar evidens for faktisk eller truende vævsskade, der forårsager aktivering af perifere nociceptorer."
For nylig er en teoretisk model for FM-patogenese blevet foreslået, baseret på omfattende litteratur, der antyder en rolle for gamma-aminosmørsyre (GABA) – den vigtigste hæmmende neurotransmitter i centralnervesystemet – i patofysiologien ved kroniske smerteforhold som FM.
Især foreslår modellen, at nedsat GABAerg neurotransmission på thalamocorticalt niveau – potentielt relateret til neuroendokrin ubalance, der fører til ændret aktivitet af neurosteroider med positiv allosterisk modulation af GABA-A-receptorer eller NMDA-receptorer – kan bidrage til udviklingen af fibromyalgismerter.
Denne hypotese kræver validering gennem prekliniske og interventionsstudier.

FM håndteres typisk ved hjælp af en multimodal tilgang, der inkluderer både ikke-farmakologiske og farmakologiske strategier.
De mest almindelige ikke-farmakologiske interventioner omfatter fysioterapi, afspændingsteknikker, psykoterapi, akupunktur og diætterapi.

Diæt er faktisk den primære faktor, der kan påvirke mikrobiota-tarm-hjerne-aksen, og dysbiose er blevet forbundet med flere centralt medierede lidelser, herunder ændret nociception og FM.
Faktisk er mikrobielle metabolitter – især kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) – i stand til at modulere central neurotransmission ved f.eks. at ændre GABA/glutamat-forholdet.
Desuden når prævalensen af overvægt/fedme 70 % hos patienter med FM, en værdi væsentligt højere end i den generelle befolkning.
Den høje prævalens af overvægt/fedme, dysbiose og gastrointestinale ændringer ved FM antyder, at diætterapi og mikrobiota-tarm-hjerne-aksen kan spille en vigtig rolle i patogenesen af FM.

Selvom data vedrørende forholdet mellem forskellige diættilgange og FM er begrænsede, er middelhavsdiæten blevet forbundet med lavere smerteintensitet, ifølge en observationsstudie udført på 186 personer med FM.
En pilotstudie med 18 patienter rapporterede også effektiviteten af ketogen diæt, ikke kun i at fremme vægttab, men også i at forbedre symptomernes sværhedsgrad hos overvægtige kvinder med FM.
Tilsvarende tyder evidens på, at ketogen diæt kan øge GABA-niveauer og mere bredt øge GABA/glutamat-forholdet.

I denne sammenhæng kan det foruden diætterapi være passende at overveje supplementering med bakteriestammer, der kan producere neurotransmittere – såsom GABA – som kan være mangelfulde hos patienter med FM og kunne udøve gavnlige virkninger på centralnervesystemet.

Formålet med dette studie er primært at evaluere effekten af en specifik diættilgang – ketogen diæt, middelhavsdiæt eller middelhavsdiæt suppleret med GABA-producerende probiotika som Bifidobacterium adolescentis PRL2019 – på sværhedsgraden af FM, specifikt med fokus på smerter, søvnkvalitet, angst og depression, vurderet ved hjælp af validerede spørgeskemaer hos kvindelige personer diagnosticeret med fibromyalgi og let overvægt/fedme.

De sekundære formål er at vurdere effekten af diætinterventionen på antropometriske mål, metaboliske parametre og kropskomposition hos deltagerne; at evaluere effekten af diætinterventionen på tarmmikrobiotasammensætning gennem metabolomisk analyse; og at måle niveauer af neurosteroider med positiv allosterisk aktivitet ved GABA-A- eller NMDA-receptorer i spyt og/eller plasma.
Derudover sigter et eksplorativt pilot-understudie mod at måle cerebrale GABA- og glutamatniveauer ved hjælp af magnetisk resonansspektroskopi hos en lille undergruppe af patienter.

Deltagere i dette studie vil blive rekrutteret fra ambulantklinikkerne på Reumatologiafdelingen på IRCCS Policlinico San Martino Hospital i Genova.
På grund af den høje kvindelige prævalens af FM vil studiestikprøven inkludere voksne kvindelige patienter diagnosticeret med fibromyalgi og let overvægt/fedme.

Hver patient, der indgår i studiet, vil selv administrere, på Reumatologiafdelingen, en række validerede spørgeskemaer designet til præcist at vurdere sværhedsgraden af FM, med særligt fokus på følgende symptomer: smerter, søvnkvalitet, depression, angst og tarmfunktion.
Patienter vil blive bedt om at udfylde spørgeskemaerne ved indskrivning/baseline, hver fjerde uge under opfølgende besøg ifølge studieprotokollen og ved afslutningen af interventionen (12 uger).

Spørgeskemaerne omfatter Widespread Pain Index (WPI) og Symptom Severity Scale (SSS), begge brugt i diagnosen af FM, samt Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQR).
FIQR vurderer patienters livskvalitet, herunder fysisk funktion, generel sygdomsindvirkning og symptomer.
Det er det mest udbredte spørgeskema i forskning og klinisk praksis til at estimere sygdomsens sværhedsgrad, og en minimal klinisk vigtig forskel er defineret som en 14 % reduktion i scoren.

For yderligere at undersøge smerter vil en 11-punkts Numerisk Vurderingsskala blive administreret for at vurdere den gennemsnitlige globale smerteintensitet over de sidste 24 timer.
PainDETECT Questionnaire (PD-Q) vil evaluere typen og karakteristika ved smerter, især målrettet neuropatiske/nociplastiske komponenter, især hos kroniske smertepatienter.

Angst og depression vil blive vurderet ved hjælp af Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), som inkluderer 7 punkter for angst og 7 for depression, hvilket giver to uafhængige scores: HADS-A og HADS-D.
Søvnkvalitet vil blive vurderet ved hjælp af Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), som evaluerer søvnlatens, varighed, effektivitet og forstyrrelser.

For at identificere funktionelle gastrointestinale lidelser, især irritabel tyktarm (IBS), vil Rome IV-kriterierne og Bristol Stool Form Scale, som klassificerer afføringens form og konsistens, blive anvendt.

Ved T0-besøget vil alle kliniske data nødvendige for studieevaluering blive indsamlet, herunder sociodemografiske oplysninger, overholdelse af middelhavsdiæt (vurderet via det validerede PREDIMED-spørgeskema), basal stofskifte beregnet ved hjælp af Mifflin-formlen, diæt, klinisk, familier og medicinsk historie, rygevaner, blodtryksmåling og de seneste laboratorietestresultater.

Deltagere vil derefter gennemgå blodprøvetagning til rutinemæssige laboratorievurderinger som i klinisk praksis, med en del af prøven reserveret til metabolomisk analyse.
Metabolitter vil blive ekstraheret fra blodprøver ved hjælp af methanol og MTBE til ikke-målrettet metabolomisk profilering, og MSK-QC-KIT vil blive tilføjet før injektion i UHPLC-systemet.
Kromatografisk separation vil blive udført under C18- og HILIC-betingelser.
Massespektrometridata vil blive indsamlet ved hjælp af en hybrid quadrupole-Orbitrap Q Exactive Plus i fuldscan-tilstand, både i positiv og negativ ionisering.
Data vil blive behandlet til dekonvolution, peak-picking, justering og forbindelsesidentifikation.
En procedurel blankprøve vil blive brugt til baggrundsfradrag og støjfjernelse under forbehandling.
Forbindelsesannotering vil blive udført ved hjælp af MS-FINDER ver. 3.26, efterfulgt af bioinformatiske analyser til metabolit- og stimeberigelse.

Rutinemæssige laboratorietests vil blive udført på Policlinico San Martinos laboratorier, mens ikke-målrettet metabolomisk analyse af tarmmikrobiota vil blive udført på DINOGMI-universitetslaboratorierne (IRCCS Giannina Gaslini).

Endelig vil deltagere også blive bedt om at levere spytprøver, hvor niveauer af neuroaktive steroider som kortisol, progesteron og DHEA vil blive målt via ELISA-analyse.
Denne analyse vil blive udført på DIFAR-universitetslaboratorierne (UNIGE).

Inden for de følgende syv dage vil der finde sted et besøg på samme ambulantklinik udpeget af Reumatologiafdelingen, hvor resultaterne opnået ved T0 vil blive gennemgået med deltageren.
Hvis der ikke identificeres problemer relateret til potentielle screeningsfejl, vil deltagere fortsætte med randomisering og modtage deres diætplan fra det dedikerede personale på samme klinik, i samarbejde med Diæt- og Klinisk Ernæringsafdelingen på samme hospital.

Under T1-besøget vil deltagere blive tilfældigt tildelt en af tre diætgrupper: hypokalorisk ketogen diæt, middelhavsdiæt eller middelhavsdiæt suppleret med probiotika.
De vil derefter blive forsynet med den tilsvarende diætplan, ledsaget af detaljerede instruktioner både skriftligt og gennem en individuel konsultation.
Ingen bivirkninger forventes fra de foreslåede diætplaner, undtagen for ketogen diæt, hvor sjældne bivirkninger er midlertidige og kan omfatte kvalme, opkastning, midlertidig lethargi, anoreksi, hypoglykæmi, dehydrering, acidose, forstoppelse, abdominal oppustethed, hovedpine og træthed.

Antropometriske målinger vil blive udført, herunder vægt, højde, beregning af Body Mass Index (BMI), taljeomkreds og talje-til-hofte-forhold.
Kropskompositionsanalyse kan blive udført ved hjælp af bioelektrisk impedansanalyse (BIA).
Antropometriske målinger og biologiske prøver vil blive indsamlet igen under opfølgende besøg hver fjerde uge og ved afslutningen af den 12-ugers studieperiode.

For pilot-understudiet vil GABA- og glutamatniveauer blive målt i specifikke hjerneområder ved hjælp af magnetisk resonansspektroskopi (MRS).
I denne forbindelse vil en undergruppe på 18 patienter – 6 pr. diætarm – blive udvalgt til denne analyse og vil underskrive et specifikt informeret samtykke.
Proceduren vil blive udført to gange: først ved T1 afhængig af scannertilgængelighed, før start på diæten, og en anden gang efter 4 uger.

Spektroskopiresultaterne, med fokus på GABA- og glutamatniveauer hos patienterne, vil blive sammenlignet med spektra opnået fra seks kontrolpersoner.
Kontrolpersoner vil blive screenet ved hjælp af fjern og nylig medicinsk historie for at udelukke den potentielle tilstedeværelse af nogen organspecifikke patologier på tidspunktet for vurdering af neuroradiologen.
Som i rutinemæssig klinisk praksis vil et pre-undersøgelsesspørgeskema blive administreret for at evaluere eventuelle kontraindikationer, og det vil blive underskrevet af både den overvågende neuroradiolog og deltageren.
Ingen kontrastmiddel vil blive administreret.

Rekruttering af kontrolpersoner er nødvendig, fordi måling af GABA-glutamat-pikken i CNS-regioner er udfordrende og kompleks.
Etablering af baseline-GABA- og glutamatniveauer hos raske kontroller er essentielt for sammenligning med FM-patienter, som kan udvise ændrede niveauer.
Hvis nogen patologiske fund mistænkes under MRS-undersøgelsen i enten kontroller eller FM-patienter, vil neuroradiologen informere personerne og anbefale en komplet morfologisk MR-undersøgelse, med kontrast om nødvendigt.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) bruger radiofrekvensbølger i stedet for ioniserende stråling, i modsætning til computertomografi, og med passende sekvenser er der i øjeblikket ingen kendte specifikke risici for deltagere.
Databehandling vil blive udført offline ved hjælp af Gannet-software version 3, udviklet til enkeltvoxel 1H-MRS-dataanalyse til måling af GABA og glutamat.
Metabolitkoncentrationer vil blive udtrykt i institutionelle enheder, relativt til vand, med en korrektionsfaktor afledt af cerebrospinalvæskefraktionen i voxlen.
Softwaren muliggør co-registrering af det strukturelle billede med voxlen og segmentering i de tre hovedvævstyper for at beregne denne korrektionsfaktor.
Ændringer i metabolitkoncentrationer mellem T0 og T4 vil blive beregnet relativt til baseline, og T4-værdier vil blive sammenlignet med gennemsnitsværdierne af kontrollerne.

MRI-scanneren, der vil blive brugt, er en 3T Prisma Siemens, tilgængelig på Neuroradiologiafdelingen og rutinemæssigt brugt til både kliniske og forskningsformål.
MEGA-PRESS-sekvensen, inkluderet i indsamlingsprotokollerne, vil blive brugt til denne type måling.
To voxler – 30 × 30 × 30 mm³ – vil blive placeret: en i venstre thalamus og en i venstre parietale somatosensoriske cortex.
Disse regioner blev valgt som repræsentative for sensorisk cortex og thalamiske relæstrukturer, der afspejler sensoriske baner, herunder smertebehandling.
Derudover vil to strukturelle billedsekvenser, T1-MPRAGE 3D og FLAIR-3D, blive indsamlet til dataanalyse.

Inklusionskriterier

• Voksne kvindelige patienter diagnosticeret med fibromyalgi, alder ≤ 65 år, med overvægt eller klasse I-fedme (24,9 < BMI ≤ 34,9 kg/m²).
• Patienter i stand til selvstændigt at give skriftligt informeret samtykke til studiedeltagelse.
• Patienter motiverede til at deltage i studiet og i stand til selvstændigt at håndtere diætplanerne.

Eksklusionskriterier

• Manglende underskrevet informeret samtykke.
• Alder < 18 eller > 65 år.
• Mandligt køn.
• Patienter med fødevareallergier eller cøliaki, type 1-diabetes mellitus eller autoimmune former for diabetes, eller svær pankreatisk beta-celldysfunktion; patienter behandlet med SGLT2-hæmmere; dem med nylige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hændelser, leversvigt, moderat eller svær nyresvigt, respiratorisk insufficiens, gigtanfald, nyresten, elektrolytubalance, NYHA klasse III-IV-hjertesvigt, ustabil angina, hjertearytmier eller myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder; svær depression eller andre psykiatriske lidelser; stof-, narkotika- eller alkoholmisbrug; skrøbelige patienter; graviditet eller amning; patienter planlagt til operation eller invasive procedurer; sjældne metabolske lidelser som porfyri, karnitimmangel, karnitin-palmitoyl transferase-mangel, karnitin-acylkarnitin translocase-mangel, pyruvat carboxylase-mangel eller mitochondriel beta-oxidationsforstyrrelser; patienter på diuretisk terapi.
• Brug af prebiotika og/eller probiotika ikke specificeret af studiet eller andre kosttilskud inden for en måned før indskrivning.
• Antibiotikabehandling inden for 3 måneder før rekruttering.
• Aktive infektioner på tidspunktet for rekruttering eller nogen kronisk gastrointestinal lidelse (f.eks. Crohns sygdom).
• Betydelige spiseproblemer (f.eks. dysfagi).
  Yderligere eksklusionskriterier for MRI
• Implanterede metalliske enheder (f.eks. pacemakere).
• Hoved-, hals- eller kropsstørrelse inkompatibel med MRI-scanner.
• Tilstedeværelse af piercings eller svær klaustrofobi.
  Studiestikprøve
• 90 kvindelige patienter: 30 tildelt ketogen diæt (VLCKD), 30 til middelhavsdiæt (MD) og 30 til middelhavsdiæt suppleret med probiotika (MDP).
  En 10 % frafaldssats forventes baseret på litteraturen om fibromyalgibehandling og diætinterventioner.

Pilot-understudie

• 18 kvindelige patienter, 6 pr. diætgruppe, vil blive inkluderet til MRS-analysen.

Studiets varighed og vurderinger

• Hver patient vil gennemgå en 12-ugers diætintervention.
• Baseline-vurdering ved T0, randomisering og diætplanlevering ved T1.
• Opfølgende besøg ved 4, 8 og 12 uger (T4, T8, T12).
• Valgfrie telefonkontakter ved 2 eller 6 uger (T2 eller T6) om nødvendigt.

Middelhavsdiæt En middelhavshypokalorisk diæt på 1.400 kcal/dag vil blive leveret.
Makronæringsstofdistribution vil følge de italienske referenceindtagsniveauer for næringsstoffer og energi (LARN, 5. udgave): 0,8-1,2 g/kg kropsvægt for protein, 45-60 % af kalorier fra kulhydrater og 20-35 % fra fedt.
Daglig kaloritildeling vil være: 15 % til morgenmad, 35-40 % til frokost, 30-35 % til aftensmad og de resterende 10 % fordelt på to mellemmåltider.
Hver deltager vil følge middelhavsdiæten i hele den 12-ugers intervention, med justeringer efter behov for at sikre overholdelse.

Meget lavkalorisk ketogen diæt (VLCKD):

VLCKD er et lavkulhydrat, reduceret kaloriindtag diætregime, der leverer tilstrækkeligt protein.
Dens mekanisme er baseret på ketonproduktion, brugt som en alternativ energikilde til glukose.
Ketose opstår, når kulhydratindtaget er ekstremt lavt, hvilket tvinger kroppen til at mobilisere fedt til energi.
VLCKD har vist sig effektiv til hurtigt vægttab hos overvægtige personer, der fejlede med andre diætinterventioner, og er inkluderet som en terapeutisk mulighed i fedmebehandlingsretningslinjer.
Nylig evidens antyder yderligere fordele for humør, kognitiv funktion, nociception og søvnkvalitet.

I dette studie vil deltagere modtage madpakker forberedt af SDM (Pronokal Group), der leverer alle måltider og vitamin tilskud nødvendige for ernæringsmæssig balance og VLCKD-overholdelse.
Interventionen består af tre faser:

• Fase I – "Angreb" i 4 uger: 800 kcal/dag, 1,2 g/kg ideal kropsvægt af protein, 10-15 g fedt, 45-70 g kulhydrater; dagligt supplement inkluderer 2 bs/dag af UNICOMPLEX multivitaminer, 3-4 PronoKal-måltider, 2 spiseskefulde olie og lavstivelse grøntsager (f.eks. bladbede, broccoli, blomkål, cikorie, rapini, zucchini, valeriansalat).
• Fase II – Overgang i 4 uger: Gradvis genindføring af kulhydrater, øget kaloriindtag og reduceret brug af PronoKal-produkter; 1 bs/dag af UNICOMPLEX opretholdes.
  Trinvis introduktion:
  1. Uge 1 – frugt og korn til morgenmad (+150 kcal)
  2. Uge 2 – mejeriprodukter og korn til frokost (+150 kcal)
  3. Uge 3 – bælgfrugter (+150 kcal)
  4. Uge 4 – øg kalorier fra tidligere introducerede fødevarer (+150 kcal)
• Fase III – Vedligeholdelse i 4 uger: Hypokalorisk middelhavsstil-diæt på 1.400 kcal/dag, der afslutter den 12-ugers intervention.

En tredje gruppe på 30 deltagere vil følge en personlig middelhavsdiæt, som beskrevet ovenfor, beriget med GABA-producerende probiotika, f.eks. Bifidobacterium adolescentis PRL2019 (20 CFU/dag i 12 uger).

Stikprøvestørrelse For hovedstudiet blev stikprøvestørrelsen estimeret baseret på FIQ-testen.
Forventede forskelle mellem baseline og behandling var 12 point for den bedst præsterende intervention og 8 og 6 point for de to andre, med en antaget within-group SD på 7, signifikans α = 0,05 og styrke 1-β = 0,8.
Dette resulterede i et totalt n = 81.
For at tage højde for 10 % frafald vil 30 patienter pr. arm, totalt n = 90, blive rekrutteret.

På grund af begrænset scannertilgængelighed vil MRI-analysen være et pilotstudie, almindeligt for at vurdere gennemførlighed uden formelle styrkeberegninger.
Tre grupper, en pr. interventionsarm, af n = 6 patienter hver vil gennemgå MR-målinger ved T1 og T4 på Neuroradiologiafdelingen, Policlinico San Martino.
Data vil blive sammenlignet med enkeltmålings MR-scanninger fra matchende kontrolpersoner.

Den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af IBM SPSS Statistics version 25 og R version 4.3.3, afhængigt af de statistiske krav.
Antagelsen om normalitet for hver variabel vil blive vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk-testen.
Kontinuerte variable vil blive rapporteret som median og interkvartilområde eller middelværdi ± standardafvigelse, afhængigt af om de følger en normalfordeling.
Ordinale og nominelle variable vil blive opsummeret i kontingenstabeller, der viser frekvenser og procenter inden for studiepopulationen.

Sammenligninger af kontinuerte og ordinale variable mellem patientgrupper vil blive udført ved hjælp af parametriske eller ikke-parametriske tests af middelværdiforskelle, afhængigt af gruppestørrelse, eller variansanalyse (ANOVA).
Nominelle variable vil blive analyseret i kontingenstabeller ved hjælp af Pearsons chi-square (χ²) test eller Fishers eksakte test.
Specifikt for spørgeskemaresultater vil behandlingseffektiviteten blive vurderet ved at evaluere pre-post scoreforskelle mellem grupper og deres standardafvigelser for at beregne effektstørrelse.
Statistisk signifikans vil blive evalueret ved hjælp af ANOVA-modeller (parametriske eller ikke-parametriske, som passende).

Metabolitter, der viser signifikante forskelle mellem grupper, vil blive identificeret ved hjælp af one-way ANOVA, efterfulgt af Tukeys HSD post-hoc test baseret på p-værditærsklen.
Ændringer i metabolitniveauer vil blive visualiseret ved hjælp af EnhancedVolcano-pakken version 1.12.0.
Forskelle i cytokin- og kemokinniveauer vil blive vurderet ved hjælp af ANOVA og Students t-test.
En p-værdi ≤ 0,05 vil blive betragtet som indikativ for en statistisk signifikant forskel mellem grupper.