Dietní strategie pro léčbu fibromyalgie u pacientů s nadváhou a obezitou (FIBRODIET)

Fibromyalgie (FM) je heterogenní a invalidizující syndrom charakterizovaný mnohočetnými bolestmi, poruchami spánku, kognitivní dysfunkcí (tzv. „fibro mlha“) a únavou. Prevalence FM je přibližně 1–5 % v dospělé populaci, s globálním poměrem žen k mužům asi 3:1.<\/p>

Etiopatogeneze onemocnění zůstává nejasná; nicméně narůstající důkazy naznačují, že FM je centrální porucha, která vytváří bolest prostřednictvím změněného zpracování nebolestivých nebo mírně bolestivých podnětů. Bolest u FM je klasifikována jako nociplastická, definovaná jako „bolest vznikající ze změněné nocicepce, přestože neexistují jasné důkazy o skutečném nebo hrozícím poškození tkáně způsobujícím aktivaci periferních nociceptorů.“ Nedávno byl navržen teoretický model patogeneze FM, založený na rozsáhlé literatuře, která naznačuje roli kyseliny gama-aminomáselné (GABA) – hlavního inhibičního neurotransmiteru centrálního nervového systému – v patofyziologii chronických bolestivých stavů, jako je FM. Konkrétně navrhovaný model předpokládá, že snížené GABAergní neurotransmise na thalamokortikální úrovni – potenciálně související s neuroendokrinní nerovnováhou vedoucí k změněné aktivitě neurosteroidů s pozitivní allosterickou modulací receptorů GABA-A nebo NMDA – může přispívat k rozvoji bolesti u fibromyalgie. Tato hypotéza vyžaduje ověření prostřednictvím preklinických a intervenčních studií.<\/p>

FM se obvykle léčí pomocí multimodálního přístupu, který zahrnuje jak nefarmakologické, tak farmakologické strategie. Nejběžnější nefarmakologické intervence zahrnují fyzioterapii, relaxační techniky, psychoterapii, akupunkturu a dietní terapii.<\/p>

Strava je ve skutečnosti primárním faktorem schopným ovlivnit osu mikrobiota-střevo-mozek, a dysbióza byla spojena s mnoha centrálně zprostředkovanými poruchami, včetně změněné nocicepce a FM. Skutečně, mikrobiální metabolity – zejména mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA) – jsou schopny modulovat centrální neurotransmisi změnou například poměru GABA/glutamát. Navíc prevalence nadváhy/obezity dosahuje 70 % u pacientů s FM, což je hodnota podstatně vyšší než v obecné populaci. Vysoká prevalence nadváhy/obezity, dysbiózy a gastrointestinálních změn u FM naznačuje, že dietní terapie a osa mikrobiota-střevo-mozek mohou hrát důležitou roli v patogenezi FM.<\/p>

Ačkoli jsou údaje o vztahu mezi různými dietními přístupy a FM omezené, středomořská dieta byla spojena s nižší intenzitou bolesti podle observační studie provedené u 186 jedinců s FM. Pilotní studie zahrnující 18 pacientů také uvedla účinnost ketogenní diety nejen při podpoře úbytku hmotnosti, ale také při zlepšení závažnosti příznaků u obézních žen s FM. Podobně důkazy naznačují, že ketogenní dieta může zvýšit hladiny GABA a obecně zvýšit poměr GABA/glutamát.<\/p>

V tomto kontextu může být vhodné kromě dietní terapie zvážit suplementaci bakteriálními kmeny schopnými produkovat neurotransmitery – jako je GABA – které mohou být u pacientů s FM deficitní a mohly by mít příznivé účinky na centrální nervový systém.<\/p>

Primárním cílem této studie je vyhodnotit dopad specifického dietního přístupu – ketogenní diety, středomořské diety nebo středomořské diety obohacené o probiotika produkující GABA, jako je Bifidobacterium adolescentis PRL2019 – na závažnost FM, konkrétně se zaměřením na bolest, kvalitu spánku, úzkost a depresi, jak bylo hodnoceno pomocí validovaných dotazníků u ženských subjektů s diagnózou fibromyalgie a mírnou nadváhou/obezitou.<\/p>

Sekundárními cíli jsou posoudit dopad dietní intervence na antropometrická měření, metabolické parametry a složení těla účastníků; vyhodnotit účinek dietní intervence na složení střevní mikrobioty pomocí metabolomické analýzy; a měřit hladiny neurosteroidů s pozitivní allosterickou aktivitou na receptorech GABA-A nebo NMDA ve slinách a/nebo plazmě. Kromě toho má exploratorní pilotní podstudie za cíl měřit hladiny mozkové GABA a glutamátu pomocí magnetické rezonanční spektroskopie u malé podskupiny pacientů.<\/p>

Účastníci této studie budou rekrutováni z ambulancí Revmatologické jednotky v nemocnici IRCCS Policlinico San Martino v Janově. Vzhledem k vysoké prevalenci FM u žen bude vzorek studie zahrnovat dospělé pacientky s diagnózou fibromyalgie a mírnou nadváhou/obezitou.<\/p>

Každá pacientka zařazená do studie si na Revmatologické jednotce sama vyplní sadu validovaných dotazníků určených k přesnému posouzení závažnosti FM, se zvláštním zaměřením na následující příznaky: bolest, kvalita spánku, deprese, úzkost a funkce střev. Pacientky budou požádány o vyplnění dotazníků při zařazení/výchozím stavu, každé čtyři týdny během kontrolních návštěv podle protokolu studie a na konci intervence (12. týden).<\/p>

Dotazníky zahrnují Index rozšířené bolesti (WPI) a Škálu závažnosti příznaků (SSS), oba používané při diagnóze FM, stejně jako Dotazník dopadu fibromyalgie (FIQR). FIQR hodnotí kvalitu života pacientů, včetně fyzické funkce, celkového dopadu onemocnění a příznaků. Je to nejpoužívanější dotazník ve výzkumu a klinické praxi pro odhad závažnosti onemocnění a minimální klinicky významný rozdíl byl definován jako 14% snížení skóre.<\/p>

Pro další zkoumání bolesti bude použita 11bodová číselná škála hodnocení k posouzení průměrné celkové intenzity bolesti za posledních 24 hodin. Dotazník PainDETECT (PD-Q) bude hodnotit typ a charakteristiky bolesti, zejména zaměřené na neuropatické/nociplastické složky, zvláště u pacientů s chronickou bolestí.<\/p>

Úzkost a deprese budou hodnoceny pomocí Škály úzkosti a deprese v nemocnici (HADS), která obsahuje 7 položek pro úzkost a 7 pro depresi, což poskytuje dva nezávislé skóre: HADS-A a HADS-D. Kvalita spánku bude hodnocena pomocí Pittsburského indexu kvality spánku (PSQI), který hodnotí latenci spánku, délku, účinnost a poruchy.<\/p>

K identifikaci funkčních gastrointestinálních poruch, zejména syndromu dráždivého tračníku (IBS), budou použita kritéria Řím IV a Bristolska škála konzistence stolice, která klasifikuje tvar a konzistenci stolice.<\/p>

Při návštěvě T0 budou shromážděna všechna klinická data nezbytná pro hodnocení studie, včetně sociodemografických informací, adherence ke středomořské dietě (hodnoceno pomocí validovaného dotazníku PREDIMED), bazálního metabolismu vypočteného pomocí Mifflinova vzorce, dietní, klinické, rodinné a lékařské anamnézy, kouření, měření krevního tlaku a nejnovějších výsledků laboratorních testů.<\/p>

Účastníci poté podstoupí odběr krve pro rutinní laboratorní vyšetření podle klinické praxe, přičemž část vzorku bude vyhrazena pro metabolomickou analýzu. Metabolity budou extrahovány z krevních vzorků pomocí methanolu a MTBE pro neadresnou metabolomickou profilaci a před injekcí do systému UHPLC bude přidán MSK-QC-KIT. Chromatografická separace bude provedena za podmínek C18 a HILIC. Data hmotnostní spektrometrie budou získána pomocí hybridního kvadrupól-Orbitrap Q Exactive Plus v režimu plného skenování, a to jak v pozitivní, tak negativní ionizaci. Data budou zpracována pro dekonvoluci, výběr píků, zarovnání a identifikaci sloučenin. Procedurální prázdný vzorek bude použit pro odečtení pozadí a odstranění šumu během předzpracování. Anotace sloučenin bude provedena pomocí MS-FINDER verze 3.26, následované bioinformatickými analýzami pro obohacení metabolitů a drah.<\/p>

Rutinní laboratorní testy budou provedeny v laboratořích Policlinico San Martino, zatímco neadresná metabolomická analýza střevní mikrobioty bude provedena na univerzitních laboratořích DINOGMI (IRCCS Giannina Gaslini).<\/p>

Nakonec budou účastníci také požádáni o poskytnutí vzorků slin, ve kterých budou měřeny hladiny neuroaktivních steroidů, jako je kortizol, progesteron a DHEA, prostřednictvím ELISA analýzy. Tato analýza bude provedena na univerzitních laboratořích DIFAR (UNIGE).<\/p>

Během následujících sedmi dnů proběhne návštěva ve stejné ambulanci určené Revmatologickou jednotkou, během které budou získané výsledky z T0 prodiskutovány s účastníkem. Pokud nebudou identifikovány žádné problémy související s potenciálním selháním screeningu, účastníci přistoupí k randomizaci a obdrží svůj dietní plán od vyhrazeného personálu na stejné klinice, ve spolupráci s Jednotkou dietetiky a klinické výživy stejné nemocnice.<\/p>

Během návštěvy T1 budou účastníci náhodně přiřazeni do jedné ze tří dietních skupin: hypokalorická ketogenní dieta, středomořská dieta nebo středomořská dieta obohacená probiotiky. Poté jim bude poskytnut odpovídající dietní plán doprovázený podrobnými pokyny jak písemně, tak prostřednictvím individuální konzultace. Od navrhovaných dietních plánů se neočekávají žádné nežádoucí účinky, s výjimkou ketogenní diety, kde jsou vzácné vedlejší účinky přechodné a mohou zahrnovat nevolnost, zvracení, dočasnou letargii, anorexii, hypoglykémii, dehydrataci, acidózu, zácpu, nadýmání břicha, bolesti hlavy a únavu.<\/p>

Budou provedena antropometrická měření, včetně hmotnosti, výšky, výpočtu indexu tělesné hmotnosti (BMI), obvodu pasu a poměru pasu k bokům. Analýza složení těla může být provedena pomocí bioelektrické impedance (BIA). Antropometrická měření a biologické vzorky budou znovu odebrány během kontrolních návštěv každé čtyři týdny a na konci 12týdenního období studie.<\/p>

Pro pilotní podstudii budou hladiny GABA a glutamátu měřeny v specifických oblastech mozku pomocí magnetické rezonanční spektroskopie (MRS). Za tímto účelem bude pro tuto analýzu vybrána podskupina 18 pacientek – 6 z každé dietní skupiny – a podepíší specifický informovaný souhlas. Procedura bude provedena dvakrát: poprvé v T1 v závislosti na dostupnosti skeneru, před zahájením diety, a podruhé po 4 týdnech.<\/p>

Výsledky spektroskopie, zaměřené na hladiny GABA a glutamátu u pacientek, budou porovnány se spektry získanými od šesti kontrolních subjektů. Kontrolní subjekty budou vyšetřeny pomocí vzdálené a nedávné lékařské anamnézy, aby se vyloučila potenciální přítomnost jakýchkoli orgánově specifických patologií v době hodnocení neuroradiologem. Podle rutinní klinické praxe bude podán předvyšetřovací dotazník k vyhodnocení jakýchkoli kontraindikací a bude podepsán jak dohlížejícím neuroradiologem, tak účastníkem. Kontrastní látka nebude podána.<\/p>

Nábor kontrolních subjektů je nezbytný, protože měření píku GABA-glutamát v oblastech CNS je náročné a komplexní. Stanovení bazálních hladin GABA a glutamátu u zdravých kontrol je nezbytné pro srovnání s pacienty s FM, kteří mohou vykazovat změněné hladiny. Pokud budou během vyšetření MRS u kontrol nebo pacientů s FM podezřelé jakékoli patologické nálezy, neuroradiolog subjekty informuje a doporučí kompletní morfologickou MR studii, s kontrastem pokud bude nutné.<\/p>

Magnetická rezonance (MRI) využívá rádiové vlny namísto ionizujícího záření, na rozdíl od počítačové tomografie, a s vhodnými sekvencemi nejsou v současné době známy žádné specifické rizika pro účastníky. Zpracování dat bude provedeno offline pomocí softwaru Gannet verze 3, vyvinutého pro analýzu dat 1H-MRS z jednoho voxelu k měření GABA a glutamátu. Koncentrace metabolitů budou vyjádřeny v institucionálních jednotkách, relativně k vodě, s korekčním faktorem odvozeným z frakce mozkomíšního moku ve voxelu. Software umožňuje koregistraci strukturálního obrazu s voxelem a segmentaci do tří hlavních typů tkání pro výpočet tohoto korekčního faktoru. Změny v koncentracích metabolitů mezi T0 a T4 budou vypočteny relativně k výchozímu stavu a hodnoty T4 budou porovnány s průměrnými hodnotami kontrol.<\/p>

Použitý MR skener bude 3T Prisma Siemens, dostupný na Neuroradiologické jednotce a rutinně používaný pro klinické i výzkumné účely. Pro tento typ měření bude použita sekvence MEGA-PRESS, zahrnutá v akvizičních protokolech. Budou umístěny dva voxely – 30 × 30 × 30 mm³: jeden v levém thalamu a jeden v levé parietální somatosenzorické kůře. Tyto oblasti byly vybrány jako reprezentativní pro senzorickou kůru a thalamické přenosové struktury, odrážející senzorické dráhy, včetně zpracování bolesti. Kromě toho budou pro analýzu dat získány dvě strukturální zobrazovací sekvence: T1-MPRAGE 3D a FLAIR-3D.<\/p>

Inkluzní kritéria<\/p>

• Dospělé pacientky s diagnózou fibromyalgie, věk ≤ 65 let, s nadváhou nebo obezitou 1. stupně (24,9 < BMI ≤ 34,9 kg/m²).<\/li>
• Pacientky schopné samostatně poskytnout písemný informovaný souhlas k účasti ve studii.<\/li>
• Pacientky motivované k účasti ve studii a schopné samostatně zvládat dietní plány.<\/li><\/ul>

  Exkluzní kritéria<\/p>

  • Nedostatek podepsaného informovaného souhlasu.<\/li>
  • Věk < 18 nebo > 65 let.<\/li>
  • Mužské pohlaví.<\/li>
  • Pacientky s potravinovými alergiemi nebo celiakií, diabetes mellitus 1. typu nebo autoimunitními formami diabetu, nebo těžkou dysfunkcí beta-buněk slinivky; pacientky léčené inhibitory SGLT2; ty s nedávnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními příhodami, jaterním selháním, středně těžkým nebo těžkým renálním selháním, respirační insuficiencí, dnavými záchvaty, ledvinovými kameny, elektrolytovými nerovnováhami, srdečním selháním NYHA třídy III-IV, nestabilní anginou pectoris, srdečními arytmiemi nebo infarktem myokardu v posledních 12 měsících; těžká deprese nebo jiné psychiatrické poruchy; zneužívání drog, narkotik nebo alkoholu; křehké pacientky; těhotenství nebo kojení; pacientky plánované na operaci nebo invazivní výkony; vzácné metabolické poruchy jako porfyrie, deficit karnitinu, deficit karnitin-palmitoyltransferázy, deficit karnitin-acylkarnitin translokázy, deficit pyruvátkarboxylázy nebo poruchy mitochondriální beta-oxidace; pacientky na diuretické terapii.<\/li>
  • Užívání prebiotik a/nebo probiotik neurčených studií nebo jiných dietních doplňků do jednoho měsíce před zařazením.<\/li>
  • Antibiotická léčba do 3 měsíců před náborem.<\/li>
  • Aktivní infekce v době náboru nebo jakákoli chronická gastrointestinální porucha (např. Crohnova choroba).<\/li>
  • Významné problémy s příjmem potravy (např. dysfagie). Další exkluzní kritéria pro MRI<\/li>
  • Implantovaná kovová zařízení (např. kardiostimulátory).<\/li>
  • Velikost hlavy, krku nebo těla nekompatibilní s MR skenerem.<\/li>
  • Přítomnost piercingu nebo těžká klaustrofobie. Studijní vzorek<\/li>
  • 90 pacientek: 30 přiřazených ke ketogenní dietě (VLCKD), 30 ke středomořské dietě (MD) a 30 ke středomořské dietě obohacené probiotiky (MDP). Na základě literatury o léčbě fibromyalgie a dietních intervencích se předpokládá 10% míra odpadu.<\/li><\/ul>

    Pilotní podstudie<\/p>

    • 18 pacientek, 6 z každé dietní skupiny, bude zařazeno pro analýzu MRS.<\/p>

    Doba trvání studie a hodnocení<\/p>

    • Každá pacientka podstoupí 12týdenní dietní intervenci.<\/li>
    • Základní hodnocení v T0, randomizace a předání dietního plánu v T1.<\/li>
    • Kontrolní návštěvy ve 4., 8. a 12. týdnu (T4, T8, T12).<\/li>
    • Volitelné telefonické kontakty ve 2. nebo 6. týdnu (T2 nebo T6) pokud bude nutné.<\/li><\/ul>

      Středomořská dieta: Bude poskytnuta středomořská hypokalorická dieta 1 400 kcal/den. Rozdělení makroživin bude následovat italské referenční úrovně příjmu živin a energie (LARN, 5. vydání): 0,8–1,2 g/kg tělesné hmotnosti pro bílkoviny, 45–60 % kalorií ze sacharidů a 20–35 % z lipidů. Denní kalorický příděl bude: 15 % na snídani, 35–40 % na oběd, 30–35 % na večeři a zbývajících 10 % rozděleno na dvě svačiny. Každá účastnice bude dodržovat středomořskou dietu po celou 12týdenní intervenci, s úpravami podle potřeby pro zajištění compliance.<\/p>

      Velmi nízkokalorická ketogenní dieta (VLCKD):<\/p>

      VLCKD je nízkosacharidový, sníženokalorický dietní režim poskytující adekvátní bílkoviny. Jeho mechanismus je založen na produkci ketonů, používaných jako alternativní zdroj energie k glukóze. Ketóza nastává, když je příjem sacharidů extrémně nízký, což nutí tělo mobilizovat tuky pro energii. VLCKD se osvědčila pro rychlý úbytek hmotnosti u obézních jedinců, u kterých selhaly jiné dietní intervence, a je zahrnuta jako terapeutická možnost v doporučeních pro léčbu obezity. Nedávné důkazy naznačují další přínosy na náladu, kognitivní funkce, nocicepci a kvalitu spánku.<\/p>

      V této studii účastnice obdrží potravinové balíčky připravené společností SDM (Pronokal Group), poskytující všechna jídla a vitaminové doplňky potřebné pro nutriční rovnováhu a dodržování VLCKD. Intervence se skládá ze tří fází:<\/li>

    • Fáze I – „Útok“ během 4 týdnů: 800 kcal/den, 1,2 g/kg ideální tělesné hmotnosti bílkovin, 10–15 g lipidů, 45–70 g sacharidů; denní suplementace zahrnuje 2 bs/den multivitaminů UNICOMPLEX, 3–4 jídla PronoKal, 2 polévkové lžíce oleje a zeleninu s nízkým obsahem škrobu (např. mangold, brokolice, květák, čekanka, brokolice rabe, cuketa, kozlík).<\/li>

    • Fáze II – Přechod během 4 týdnů: Postupné znovuzavádění sacharidů, zvýšený kalorický příjem a snížené používání produktů PronoKal; udržuje se 1 bs/den UNICOMPLEX. Postupné zavádění:<\/p>

      1. Týden 1 – ovoce a cereálie k snídani (+150 kcal)<\/li>
      2. Týden 2 – mléčné výrobky a cereálie k obědu (+150 kcal)<\/li>
      3. Týden 3 – luštěniny (+150 kcal)<\/li>
      4. Týden 4 – zvýšení kalorií z dříve zavedených potravin (+150 kcal)<\/li><\/ol><\/li>
      5. Fáze III – Udržování během 4 týdnů: Hypokalorická středomořská dieta 1 400 kcal/den, dokončující 12týdenní intervenci.<\/li><\/ul>

         Třetí skupina 30 účastnic bude dodržovat personalizovanou středomořskou dietu, jak je popsáno výše, obohacenou o probiotika produkující GABA, např. Bifidobacterium adolescentis PRL2019 (20 CFU/den) po dobu 12 týdnů.<\/p>

         Velikost vzorku: Pro hlavní studii byla velikost vzorku odhadnuta na základě testu FIQ. Očekávané rozdíly mezi výchozím stavem a léčbou byly 12 bodů pro nejlépe účinkující intervenci a 8 a 6 bodů pro ostatní dvě, s předpokládanou směrodatnou odchylkou ve skupině 7, významností α = 0,05 a sílou 1–β = 0,8. To vedlo k celkovému n = 81. Pro zohlednění 10% odpadu bude nábráno 30 pacientek na rameno, celkem n = 90.<\/p>

         Kvůli omezené dostupnosti skeneru bude analýza MRI pilotní studií, běžnou pro posouzení proveditelnosti bez formálních výpočtů síly. Tři skupiny, jedna z každého intervenčního ramene, o n = 6 pacientkách každá, podstoupí MR měření v T1 a T4 na Neuroradiologické jednotce, Policlinico San Martino. Data budou porovnána s jednorázovými MR skeny od odpovídajících kontrolních subjektů.<\/p>

         Statistická analýza bude provedena pomocí IBM SPSS Statistics verze 25 a R verze 4.3.3, v závislosti na statistických požadavcích. Předpoklad normality pro každou proměnnou bude hodnocen pomocí Shapiro-Wilkova testu. Spojité proměnné budou uvedeny jako medián a interkvartilové rozmezí nebo průměr ± směrodatná odchylka, v závislosti na tom, zda následují normální rozdělení. Ordinalní a nominální proměnné budou shrnuty v kontingenčních tabulkách zobrazujících frekvence a procenta ve studijní populaci.<\/p>

         Porovnání spojitých a ordinalních proměnných mezi skupinami pacientek bude provedeno pomocí parametrických nebo neparametrických testů rozdílů průměrů, v závislosti na velikosti skupin, nebo analýzy rozptylu (ANOVA). Nominální proměnné budou analyzovány v kontingenčních tabulkách pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu (χ²) nebo Fisherova exaktního testu. Konkrétně pro výsledky dotazníků bude účinnost léčby hodnocena vyhodnocením rozdílů skóre před a po mezi skupinami a jejich směrodatných odchylek pro výpočet velikosti účinku. Statistická významnost bude vyhodnocena pomocí ANOVA modelů (parametrických nebo neparametrických) podle potřeby.<\/p>

         Metabolity vykazující významné rozdíly mezi skupinami budou identifikovány pomocí jednosměrné ANOVA, následované Tukeyho HSD post-hoc testem na základě prahové hodnoty p. Změny v hladinách metabolitů budou vizualizovány pomocí balíčku EnhancedVolcano verze 1.12.0. Rozdíly v hladinách cytokinů a chemokinů budou hodnoceny pomocí ANOVA a Studentova t-testu. Hodnota p ≤ 0,05 bude považována za indikativní pro statisticky významný rozdíl mezi skupinami.<\/p>