Dietstrategier för behandling av fibromyalgi hos överviktiga och feta patienter (FIBRODIET)

Fibromyalgi (FM) är ett heterogent och funktionshindrande syndrom som kännetecknas av smärta på flera ställen, sömnstörningar, kognitiv dysfunktion ("fibro dimma") och trötthet. Prevalensen av FM är ungefär 1–5 % i den vuxna befolkningen, med ett globalt kvinnor-till-män-förhållande på cirka 3:1.

Sjukdomens etiopatogenes är fortfarande oklar; dock tyder allt mer bevis på att FM är en central störning som genererar smärta genom förändrad bearbetning av icke-smärtsamma eller lätt smärtsamma stimuli. Smärta i FM klassificeras som nociplastisk, definierad som "smärta som uppstår från förändrad nociception trots inga tydliga bevis för faktisk eller hotande vävnadsskada som orsakar aktivering av perifera nociceptorer." Nyligen har en teoretisk modell för FM-patogenes föreslagits, baserad på omfattande litteratur som tyder på en roll för gamma-aminosmörsyra (GABA) – den främsta hämmande neurotransmittorn i centrala nervsystemet – i patofysiologin för kroniska smärttillstånd som FM. Särskilt föreslår modellen att minskad GABAerg neurotransmission på talamokortikal nivå – potentiellt relaterad till neuroendokrin obalans som leder till förändrad aktivitet av neurosteroider med positiv allosterisk modulering av GABA-A-receptorer eller NMDA-receptorer – kan bidra till utvecklingen av fibromyalgismer. Denna hypotes kräver validering genom prekliniska och interventionsstudier.

FM hanteras vanligtvis med ett multimodalt tillvägagångssätt som inkluderar både icke-farmakologiska och farmakologiska strategier. De vanligaste icke-farmakologiska interventionerna inkluderar fysioterapi, avslappningstekniker, psykoterapi, akupunktur och dietterapi.

Kost är faktiskt den primära faktorn som kan påverka mikrobiom-tarm-hjärna-axeln, och dysbios har associerats med flera centralt medierade störningar, inklusive förändrad nociception och FM. Faktum är att mikrobiella metaboliter – särskilt kortkedjiga fettsyror (SCFA) – kan modulera central neurotransmission genom att förändra, till exempel, GABA/glutamat-förhållandet. Dessutom når prevalensen av övervikt/fetma 70 % hos patienter med FM, ett värde som är väsentligt högre än i allmän befolkning. Den höga prevalensen av övervikt/fetma, dysbios och gastrointestinala förändringar i FM tyder på att dietterapi och mikrobiom-tarm-hjärna-axeln kan spela en viktig roll i FM:s patogenes.

Även om data om förhållandet mellan olika kosttillvägagångssätt och FM är begränsade, har medelhavskosten associerats med lägre smärtintensitet, enligt en observationsstudie genomförd på 186 individer med FM. En pilotstudie med 18 patienter rapporterade också effektiviteten av ketogen diet inte bara för att främja viktminskning utan också för att förbättra symtomallvarlighet hos överviktiga kvinnor med FM. På liknande sätt tyder bevis på att ketogen diet kan förbättra GABA-nivåer och, mer generellt, öka GABA/glutamat-förhållandet.

I detta sammanhang kan det, förutom dietterapi, vara lämpligt att överväga tillskott med bakteriestammar som kan producera neurotransmittorer – som GABA – som kan vara bristfälliga hos patienter med FM och som kan utöva fördelaktiga effekter på centrala nervsystemet.

Det primära målet med denna studie är att utvärdera effekten av ett specifikt kosttillvägagångssätt – ketogen diet, medelhavskost eller medelhavskost berikad med GABA-producerande probiotika som Bifidobacterium adolescentis PRL2019 – på FM:s allvarlighetsgrad, särskilt med fokus på smärta, sömnkvalitet, ångest och depression, enligt bedömning med validerade frågeformulär hos kvinnliga subjekt diagnosticerade med fibromyalgi och lätt övervikt/fetma.

De sekundära målen är att bedöma effekten av kostinterventionen på antropometriska mått, metaboliska parametrar och kroppssammansättning hos deltagarna; att utvärdera effekten av kostinterventionen på tarmmikrobiomets sammansättning genom metabolomanalys; och att mäta nivåer av neurosteroider med positiv allosterisk aktivitet vid GABA-A- eller NMDA-receptorer i saliv och/eller plasma. Dessutom syftar en explorativ pilotunderstudie till att mäta cerebrala GABA- och glutamatnivåer med magnetresonansspektroskopi i en liten delmängd av patienter.

Deltagare i denna studie kommer att rekryteras från öppenvårdsmottagningarna vid Reumatologiska enheten på IRCCS Policlinico San Martino-sjukhuset i Genua. Med tanke på den höga kvinnliga prevalensen av FM kommer studiens urval att inkludera vuxna kvinnliga patienter diagnosticerade med fibromyalgi och lätt övervikt/fetma.

Varje patient som ingår i studien kommer själv att administrera, vid Reumatologiska enheten, ett batteri av validerade frågeformulär utformade för att noggrant bedöma FM:s allvarlighetsgrad, med särskilt fokus på följande symtom: smärta, sömnkvalitet, depression, ångest och tarmfunktion. Patienter kommer att ombedjas att fylla i frågeformulären vid inklusion/baslinje, var fjärde vecka under uppföljningsbesök enligt studieprotokollet och i slutet av interventionen (12 veckor).

Frågeformulären inkluderar Widespread Pain Index (WPI) och Symptom Severity Scale (SSS), båda använda i diagnostiken av FM, samt Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQR). FIQR bedömer patienternas livskvalitet, inklusive fysisk funktion, övergripande sjukdomspåverkan och symtom. Det är det mest använda frågeformuläret i forskning och klinisk praxis för att uppskatta sjukdomens allvarlighetsgrad, och en minimal kliniskt viktig skillnad har definierats som en 14 % minskning i poängen.

För att ytterligare undersöka smärta kommer en 11-punkts Numeric Rating Scale att administreras för att bedöma den genomsnittliga globala smärtintensiteten under de senaste 24 timmarna. PainDETECT Questionnaire (PD-Q) kommer att utvärdera typ och egenskaper hos smärta, särskilt inriktad på neuropatiska/nociplastiska komponenter, särskilt hos patienter med kronisk smärta.

Ångest och depression kommer att bedömas med Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), som inkluderar 7 frågor för ångest och 7 för depression, vilket ger två oberoende poäng: HADS-A och HADS-D. Sömnkvalitet kommer att bedömas med Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), som utvärderar sömnlatens, varaktighet, effektivitet och störningar.

För att identifiera funktionella gastrointestinala störningar, särskilt irritabel tarm (IBS), kommer Rom IV-kriterierna och Bristol Stool Form Scale, som klassificerar avföringsform och konsistens, att tillämpas.

Vid T0-besöket kommer alla kliniska data som behövs för studieutvärdering att samlas in, inklusive sociodemografisk information, följsamhet till medelhavskosten (bedömd via det validerade PREDIMED-frågeformuläret), basal ämnesomsättning beräknad med Mifflin-formeln, kost-, klinisk, familje- och medicinsk historia, rökvanor, blodtrycksmätning och de senaste laboratorieresultaten.

Deltagare kommer sedan att genomgå blodprovstagning för rutinmässiga laboratorieutvärderingar enligt klinisk praxis, med en del av provet reserverat för metabolomanalys. Metaboliter kommer att extraheras från blodprover med metanol och MTBE för omfattande metabolomprofilering, och MSK-QC-KIT kommer att tillsättas före injektion i UHPLC-systemet. Kromatografisk separation kommer att utföras under C18- och HILIC-förhållanden. Masspektrometridata kommer att förvärvas med en hybrid kvadrupol-Orbitrap Q Exactive Plus i full-scan-läge, både i positiv och negativ jonisation. Data kommer att bearbetas för dekonvolution, toppplockning, justering och föreningidentifiering. Ett procedurblankprov kommer att användas för bakgrundssubtraktion och brusborttagning under förbearbetning. Föreningannotering kommer att utföras med MS-FINDER ver. 3.26, följt av bioinformatiska analyser för metabolit- och väganrikning.

Rutinmässiga laboratorietester kommer att utföras på Policlinico San Martinos laboratorier, medan omfattande metabolomanalys av tarmmikrobiomet kommer att utföras på DINOGMI-universitetslaboratorierna (IRCCS Giannina Gaslini).

Slutligen kommer deltagare också att ombedjas att tillhandahålla salivprover, där nivåer av neuroaktiva steroider som kortisol, progesteron och DHEA kommer att mätas via ELISA-analys. Denna analys kommer att utföras på DIFAR-universitetslaboratorierna (UNIGE).

Inom de följande sju dagarna kommer ett besök att äga rum på samma öppenvårdsmottagning som utses av Reumatologiska enheten, under vilket resultaten från T0 kommer att granskas med deltagaren. Om inga problem identifieras relaterade till potentiella screeningsmisslyckanden kommer deltagare att fortsätta med randomisering och få sin kostplan från den dedikerade personalen på samma mottagning, i samarbete med Dietetik- och klinisk nutritionenheten på samma sjukhus.

Under T1-besöket kommer deltagare att slumpmässigt tilldelas en av tre kostgrupper: hypokalorisk ketogen diet, medelhavskost eller medelhavskost berikad med probiotika. De kommer sedan att tillhandahållas med motsvarande kostplan, åtföljd av detaljerade instruktioner både skriftligt och genom individuell konsultation. Inga biverkningar förväntas från de föreslagna kostplanerna, förutom för ketogen diet, där sällsynta biverkningar är tillfälliga och kan inkludera illamående, kräkningar, tillfällig letargi, anorexi, hypoglykemi, uttorkning, acidos, förstoppning, abdominal uppblåsthet, huvudvärk och trötthet.

Antropometriska mätningar kommer att utföras, inklusive vikt, längd, beräkning av Body Mass Index (BMI), midjeomkrets och midje-till-höft-förhållande. Kroppssammansättningsanalys kan utföras med bioelektrisk impedansanalys (BIA). Antropometriska mätningar och biologiska prover kommer att samlas in igen under uppföljningsbesök var fjärde vecka och i slutet av den 12-veckors studieperioden.

För pilotunderstudien kommer GABA- och glutamatnivåer att mätas i specifika hjärnregioner med magnetresonansspektroskopi (MRS). För detta ändamål kommer en delmängd av 18 patienter – 6 per kostarm – att väljas ut för denna analys och kommer att underteckna ett specifikt informerat samtycke. Proceduren kommer att utföras två gånger: först vid T1 beroende på skanner tillgänglighet, före dietstart, och en andra gång efter 4 veckor.

Spektroskopiresultaten, med fokus på GABA- och glutamatnivåer hos patienterna, kommer att jämföras med spektra från sex kontrollsubjekt. Kontrollsubjekt kommer att screenas med avlägsen och närmare medicinsk historia för att utesluta potentiell närvaro av någon organspecifik patologi vid bedömningstillfället av neuroradiologen. Enligt rutinmässig klinisk praxis kommer ett förundersökningsfrågeformulär att administreras för att utvärdera eventuella kontraindikationer, och det kommer att undertecknas av både den övervakande neuroradiologen och deltagaren. Inget kontrastmedel kommer att administreras.

Rekrytering av kontrollsubjekt är nödvändig eftersom mätning av GABA-glutamat-toppen i CNS-regioner är utmanande och komplex. Att fastställa baslinjenivåer av GABA och glutamat hos friska kontroller är väsentligt för jämförelse med FM-patienter, som kan uppvisa förändrade nivåer. Om några patologiska fynd misstänks under MRS-undersökningen hos antingen kontroller eller FM-patienter kommer neuroradiologen att informera subjekten och rekommendera en komplett morfologisk MR-studie, med kontrast om nödvändigt.

Magnetresonanstomografi (MRT) använder radiofrekvensvågor snarare än joniserande strålning, till skillnad från datortomografi, och med lämpliga sekvenser är inga specifika risker för närvarande kända för deltagare. Databehandling kommer att utföras offline med Gannet-mjukvara version 3, utvecklad för analys av enskilda voxel 1H-MRS-data för att mäta GABA och glutamat. Metabolitkoncentrationer kommer att uttryckas i institutionella enheter, relativt vatten, med en korrektionsfaktor härledd från cerebrospinalvätskefraktionen i voxeln. Mjukvaran möjliggör samregistrering av den strukturella bilden med voxeln och segmentering i de tre huvudsakliga vävnadstyperna för att beräkna denna korrektionsfaktor. Förändringar i metabolitkoncentrationer mellan T0 och T4 kommer att beräknas relativt baslinje, och T4-värden kommer att jämföras med medelvärdena hos kontrollerna.

MRT-skannern som används kommer att vara en 3T Prisma Siemens, tillgänglig på Neuroradiologiska enheten och rutinmässigt använd för både kliniska och forskningsändamål. MEGA-PRESS-sekvensen, inkluderad i förvärvsprotokollen, kommer att användas för denna typ av mätning. Två voxlar – 30 × 30 × 30 mm³ – kommer att placeras: en i vänster talamus och en i vänster parietala somatosensoriska cortex. Dessa regioner valdes som representativa för sensorisk cortex och talamiska relästrukturer, vilka återspeglar sensoriska vägar, inklusive smärtbearbetning. Dessutom kommer två strukturella bildsekvenser, T1-MPRAGE 3D och FLAIR-3D, att förvärvas för dataanalys.

Inklusionskriterier

• Vuxna kvinnliga patienter diagnosticerade med fibromyalgi, ålder ≤ 65 år, med övervikt eller klass I fetma (24,9 < BMI ≤ 34,9 kg/m²).
• Patienter som kan tillhandahålla skriftligt informerat samtycke för studiedeltagande självständigt.
• Patienter motiverade att delta i studien och som kan hantera kostplanerna självständigt.

Exklusionskriterier

• Brist på undertecknat informerat samtycke.
• Ålder < 18 eller > 65 år.
• Manligt kön.
• Patienter med matallergier eller celiaki, typ 1 diabetes mellitus eller autoimmuna former av diabetes, eller svår pankreatisk betacellsdysfunktion; patienter behandlade med SGLT2-hämmare; de med nyligen genomgångna kardiovaskulära eller cerebrovaskulära händelser, leversvikt, måttlig eller svår njursvikt, respiratorisk insufficiens, giktanfall, njurstenar, elektrolytobbalanser, NYHA klass III–IV hjärtsvikt, instabil angina, hjärtarytmier eller hjärtinfarkt inom de senaste 12 månaderna; svår depression eller andra psykiatriska störningar; missbruk av läkemedel, narkotika eller alkohol; sköra patienter; graviditet eller amning; patienter planerade för kirurgi eller invasiva procedurer; sällsynta metaboliska störningar som porfyri, karnitinbrist, karnitin-palmitoyl transferasbrist, karnitin-acylkarnitin translokasbrist, pyruvatkarboxylasbrist eller mitokondriella beta-oxidationsrubbningar; patienter på diuretikabehandling.
• Användning av prebiotika och/eller probiotika som inte specificeras av studien eller andra kosttillskott inom en månad före inklusion.
• Antibiotikabehandling inom 3 månader före rekrytering.
• Aktiva infektioner vid tidpunkten för rekrytering eller någon kronisk gastrointestinal störning (t.ex. Crohns sjukdom).
• Betydande ätproblem (t.ex. dysfagi). Ytterligare exklusionskriterier för MRT
• Implanterade metalliska enheter (t.ex. pacemakers).
• Huvud-, hals- eller kroppsstorlek inkompatibel med MRT-skanner.
• Närvaro av piercingar eller svår klaustrofobi. Studieurval
• 90 kvinnliga patienter: 30 tilldelade ketogen diet (VLCKD), 30 medelhavskost (MD) och 30 medelhavskost berikad med probiotika (MDP). En 10 % avhoppsförväntas baserat på litteratur om fibromyalgibehandling och kostinterventioner.

Pilotunderstudie

• 18 kvinnliga patienter, 6 per kostgrupp, kommer att inkluderas för MRS-analysen.

Studievaraktighet och utvärderingar

• Varje patient kommer att genomgå en 12-veckors kostintervention.
• Baslinjeutvärdering vid T0, randomisering och kostplanleverans vid T1.
• Uppföljningsbesök vid 4, 8 och 12 veckor (T4, T8, T12).
• Valfria telefonkontakter vid 2 eller 6 veckor (T2 eller T6) om nödvändigt.

Medelhavskost En hypokalorisk medelhavskost på 1 400 kcal/dag kommer att tillhandahållas. Makronäringsdistributionen kommer att följa de italienska referensintagsnivåerna för näringsämnen och energi (LARN, 5:e upplagan): 0,8–1,2 g/kg kroppsvikt för protein, 45–60 % av kalorier från kolhydrater och 20–35 % från lipider. Daglig kalorifördelning kommer att vara: 15 % vid frukost, 35–40 % vid lunch, 30–35 % vid middag och de återstående 10 % fördelade på två mellanmål. Varje deltagare kommer att följa medelhavskosten under hela den 12-veckors interventionen, med justeringar efter behov för att säkerställa följsamhet.

Mycket lågkalorisk ketogen diet (VLCKD):

VLCKD är ett lågkolhydrat, kalorireducerat kostregime som tillhandahåller adekvat protein. Dess mekanism baseras på ketonproduktion, använd som alternativ energikälla till glukos. Ketos inträffar när kolhydratintaget är extremt lågt, vilket tvingar kroppen att mobilisera fett för energi. VLCKD har visat sig effektiv för snabb viktminskning hos överviktiga individer som misslyckats med andra kostinterventioner och ingår som ett terapeutiskt alternativ i riktlinjer för fetmahantering. Nyligen bevis tyder på ytterligare fördelar för humör, kognitiv funktion, nociception och sömnkvalitet.

I denna studie kommer deltagare att få matkits förberedda av SDM (Pronokal Group), som tillhandahåller alla måltider och vitamintillskott som krävs för nutritionell balans och VLCKD-följsamhet. Interventionen består av tre faser:

• Fas I – "Attack" under 4 veckor: 800 kcal/dag, 1,2 g/kg ideal kroppsvikt av protein, 10–15 g lipider, 45–70 g kolhydrater; dagligt tillskott inkluderar 2 bs/dag UNICOMPLEX multivitaminer, 3–4 PronoKal-måltider, 2 matskedar olja och lågstärkelsegrönsaker (t.ex. mangold, broccoli, blomkål, cikoria, rapini, zucchini, valerian).

• Fas II – Övergång under 4 veckor: Gradvis återinförande av kolhydrater, ökad kaloriintag och minskat PronoKal-produktanvändande; 1 bs/dag UNICOMPLEX bibehålls. Stegvis introduktion:

  1. Vecka 1 – frukt och spannmål vid frukost (+150 kcal)
  2. Vecka 2 – mejeriprodukter och spannmål vid lunch (+150 kcal)
  3. Vecka 3 – baljväxter (+150 kcal)
  4. Vecka 4 – öka kalorier från tidigare introducerade livsmedel (+150 kcal)
• Fas III – Underhåll under 4 veckor: Hypokalorisk medelhavskost på 1 400 kcal/dag, vilket slutför den 12-veckors interventionen.

En tredje grupp av 30 deltagare kommer att följa en personlig medelhavskost, som beskrivits ovan, berikad med GABA-producerande probiotika, t.ex. Bifidobacterium adolescentis PRL2019 (20 CFU/dag) i 12 veckor.

Urvalsstorlek För huvudstudien beräknades urvalsstorlek baserat på FIQ-testet. Förväntade skillnader mellan baslinje och behandling var 12 poäng för den bäst presterande interventionen, och 8 och 6 poäng för de andra två, med ett antaget inom-grupp SD på 7, signifikans α = 0,05 och styrka 1–β = 0,8. Detta resulterade i totalt n = 81. För att kompensera för 10 % avhopp kommer 30 patienter per arm, totalt n = 90, att rekryteras.

På grund av begränsad skannertillgänglighet kommer MRT-analysen att vara en pilotstudie, vanlig för att bedöma genomförbarhet utan formella styrkaberäkningar. Tre grupper, en per interventionsarm, av n = 6 patienter vardera kommer att genomgå MR-mätningar vid T1 och T4 vid Neuroradiologiska enheten, Policlinico San Martino. Data kommer att jämföras med enkla MR-skannningar från matchade kontrollsubjekt.

Den statistiska analysen kommer att utföras med IBM SPSS Statistics version 25 och R version 4.3.3, beroende på statistiska krav. Antagandet om normalitet för varje variabel kommer att bedömas med Shapiro-Wilk-testet. Kontinuerliga variabler kommer att rapporteras som median och interkvartilavstånd eller medelvärde ± standardavvikelse, beroende på om de följer en normalfördelning. Ordinala och nominella variabler kommer att sammanfattas i kontingenstabeller som visar frekvenser och procentandelar inom studiepopulationen.

Jämförelser av kontinuerliga och ordinala variabler mellan patientgrupper kommer att utföras med parametriska eller icke-parametriska test för medelvärdesskillnader, beroende på gruppstorlek, eller variansanalys (ANOVA). Nominella variabler kommer att analyseras i kontingenstabeller med Pearsons chi-tvåtest (χ²) eller Fishers exakta test. Specifikt för frågeformulärsutfall kommer behandlingseffektivitet att bedömas genom att utvärdera för-efter poängskillnader mellan grupper och deras standardavvikelser för att beräkna effektstorlek. Statistisk signifikans kommer att utvärderas med ANOVA-modeller (parametriska eller icke-parametriska, efter behov).

Metaboliter som visar signifikanta skillnader mellan grupper kommer att identifieras med envägs ANOVA, följt av Tukeys HSD-post-hoc-test baserat på p-värdesgränsen. Förändringar i metabolitnivåer kommer att visualiseras med EnhancedVolcano-paketet version 1.12.0. Skillnader i cytokin- och kemokinnivåer kommer att bedömas med ANOVA och Students t-test. Ett p-värde ≤ 0,05 kommer att betraktas som indikativt för en statistiskt signifikant skillnad mellan grupper.