Double-T - Amélioration des résultats chez les patients à haut risque atteints d'un lymphome à grandes cellules B en rechute/réfractaire de 2^e ligne éligibles pour une thérapie par cellules CAR-T avec un concept d'induction et de consolidation à base de glofitamab

Critères d'inclusion :

1. Le patient* a donné son consentement éclairé écrit.
2. Le patient est âgé de 18 à 80 ans au moment de la signature du consentement éclairé écrit.
3. Le patient a un diagnostic histologiquement confirmé de lymphome à grandes cellules B par le pathologiste local au moment de la rechute.
4. Le patient a reçu un traitement de première ligne à base de R-CHOP contenant un anticorps anti-CD20 et des anthracyclines.

5. Le patient présente une maladie rechutée/réfractaire, définie comme suit :

   • Rechutée : maladie réapparue après une réponse partielle ou complète (RP/RC) dans les 12 mois suivant un traitement de première ligne adéquat.
   • Réfractaire : maladie qui n'a pas répondu ou qui a progressé <6 mois après la fin du traitement de première ligne.
6. Le patient présente au moins une lésion ganglionnaire mesurable bidimensionnellement (≥1,5 cm) positive à la TEP-FDG, ou une lésion extraganglionnaire mesurable bidimensionnellement (>1 cm) mesurée par tomodensitométrie (TDM).
7. Le patient a un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 à 2.
8. Le patient a un nombre absolu de lymphocytes > 200/µL.

9. Le patient est éligible à une thérapie par cellules CAR-T selon l'appréciation de l'investigateur, répondant à tous les critères suivants de fonction organique adéquate :

   1. Fonction rénale adéquate, définie comme : débit de filtration glomérulaire estimé par la créatinine sérique (MDRD) ≥ 60 mL/min.

   2. Fonction hépatique adéquate, définie comme : ALAT et ASAT ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale. Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl (sauf en cas de maladie de Meulengracht).

   3. Fonction médullaire adéquate, définie comme : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1000/µL, plaquettes ≥ 50 000/µL et hémoglobine > 8,0 g/dL.
   4. Fonction cardiaque adéquate, définie comme : fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 %.
   5. Fonction pulmonaire adéquate selon l'appréciation de l'investigateur.
10. Le patient a subi avec succès une procédure de leucaphérèse de MNC pour un produit de cellules CAR-T disponible dans le commerce.
11. Le patient est disposé et capable de fournir du matériel de biopsie de base (échantillon tumoral archivé ou frais) pour une revue centrale.
12. Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer sont éligibles à participer s'ils acceptent des méthodes contraceptives tout au long de l'essai et au moins 18 mois après l'administration d'obinutuzumab, 12 mois après la dernière dose d'oxaliplatine, 6 mois après la lymphodéplétion ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab, selon la dernière échéance.
13. Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (par exemple, contraception hormonale, dispositif intra-utérin (DIU) ou stérilisation chirurgicale) tout au long de l'essai et au moins 18 mois après l'administration d'obinutuzumab, 15 mois après la dernière dose d'oxaliplatine, 6 mois après la lymphodéplétion ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab, selon la dernière échéance. * Il n'existe aucune donnée indiquant une distribution particulière selon le sexe. Par conséquent, les patients seront inclus dans l'essai indépendamment du sexe.

Critères d'exclusion :

1. Le patient a une infection par le VIH à n'importe quel stade, déterminée par la présence d'anticorps anti-VIH (test de confirmation) et/ou la présence d'ARN confirmée par PCR pendant le dépistage.

2. Le patient a des antécédents ou des tumeurs malignes concomitantes, à l'exception des cas suivants :

   1. Carcinome in situ guéri chirurgicalement.
   2. Autres types de cancer sans signe de maladie depuis au moins 3 ans.
3. Le patient présente une hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation de Glofitamab, Obinutuzumab, Yescarta et/ou Breyanzi, ainsi qu'aux antécédents connus de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion, et/ou toute contre-indication connue (y compris l'hypersensibilité) à l'un des autres médicaments de l'essai.
4. Le patient a une infection active sévère nécessitant un traitement intraveineux dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments de l'étude.
5. Le patient présente une immunodéficience congénitale ou acquise, y compris une transplantation d'organe ou de cellules souches allogéniques antérieure.
6. Le patient a déjà été traité par glofitamab ou d'autres anticorps bispécifiques ciblant à la fois CD20 et CD3.
7. Le patient a déjà reçu un traitement par gemcitabine et oxaliplatine dans une ligne de traitement antérieure du lymphome.
8. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose des médicaments de l'étude.
9. Le patient présente un lymphome primitif ou secondaire du système nerveux central (SNC) au moment de l'inclusion ou des antécédents de lymphome du SNC.
10. Le patient présente une maladie actuelle ou des antécédents de maladie du SNC, tels qu'un accident vasculaire cérébral, une épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative.
11. Le patient présente une maladie cardiovasculaire significative ou étendue, telle qu'une maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde dans les 3 derniers mois, des arythmies instables ou une angine instable.
12. Le patient a une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique.
13. Le patient reçoit un traitement continu par corticostéroïdes >20 mg/jour de prednisone ou équivalent. Les patients sous corticostéroïdes à faible dose stable (≤20 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 7 à 14 jours avant la première administration du MIP) ou sous des traitements de courte durée à dose plus élevée de corticostéroïdes terminés avant la première administration du MIP sont éligibles.
14. Les patientes enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes jusqu'à 18 mois après le début du traitement. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans les 3 jours précédant le début du traitement de l'essai.
15. Le patient a une relation de dépendance ou une relation employeur-employé avec le promoteur ou l'investigateur.
16. Le patient manque de discernement et d'aptitude à apprécier la nature, la signification et les conséquences de l'essai.

17. Le patient est non conforme, pour des raisons incluant, mais sans s'y limiter, les suivantes :

    • Consommation excessive d'alcool, dépendance aux drogues ou abus de substances qui interférerait avec la coopération aux exigences de l'essai.
    • Refus des produits sanguins pendant le traitement.
    • Toute circonstance similaire semblant rendre impossible le traitement ou le suivi du protocole.