Double-T - Miglioramento dei Risultati in Pazienti con Linfoma a Grandi Cellule B Recidivato/Refrattario di Seconda Linea ad Alto Rischio Idonei per la Terapia CAR-T-cell con un Concetto di Induzione e Consolidamento a Base di Glofitamab

Criteri di inclusione:

1. Il paziente* ha dato il consenso informato scritto.
2. Il paziente ha un'età compresa tra 18 e 80 anni al momento della firma del consenso informato scritto.
3. Il paziente ha una diagnosi istologicamente confermata di linfoma a grandi cellule B da parte del patologo locale al momento della recidiva.
4. Il paziente ha ricevuto una terapia di prima linea basata su R-CHOP contenente un anticorpo anti-CD20 e antracicline.

5. Il paziente ha una malattia recidivante/refrattaria, definita come segue:

   • Recidivante: malattia che si è ripresentata dopo una risposta parziale o completa (PR/CR) entro 12 mesi da un'adeguata terapia di prima linea.
   • Refrattaria: malattia che non ha risposto o che è progredita <6 mesi dopo il completamento della terapia di prima linea.
6. Il paziente ha almeno una lesione nodale misurabile bidimensionalmente positiva alla FDG-PET (≥1,5 cm) o una lesione extranodale misurabile bidimensionalmente (>1 cm), misurata mediante tomografia computerizzata (TC).
7. Il paziente ha uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0-2.
8. Il paziente ha una conta assoluta dei linfociti >200/µL.

9. Il paziente è idoneo per la terapia con cellule CAR-T secondo la discrezionalità dello sperimentatore, soddisfacendo tutti i seguenti criteri di adeguata funzione d'organo:

   1. Adeguata funzione renale, definita come: velocità di filtrazione glomerulare stimata dalla creatinina sierica (MDRD) ≥60 mL/min.

   2. Adeguata funzione epatica, definita come: ALAT e ASAT ≤5 ULN. Bilirubina ≤2,0 mg/dl (eccetto per la malattia di Meulengracht).

   3. Adeguata funzione midollare, definita come: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/µL, piastrine ≥50.000/µL ed emoglobina >8,0 g/dL.
   4. Adeguata funzione cardiaca, definita come: frazione di eiezione cardiaca ≥45%.
   5. Adeguata funzione polmonare secondo la discrezionalità dello sperimentatore.
10. Il paziente ha eseguito con successo la procedura di leucoaferesi dei MNC per un prodotto CAR-T-cell disponibile in commercio.
11. Il paziente è disposto e in grado di fornire materiale bioptico basale (campione tumorale d'archivio o fresco) per la revisione centrale.
12. I pazienti maschi con partner femminili in età fertile sono idonei a partecipare se accettano metodi contraccettivi per tutta la durata dello studio e almeno 18 mesi dopo la somministrazione di obinutuzumab, 12 mesi dopo l'ultima dose di oxaliplatino, 6 mesi dopo la linfodeplezione o 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, qualunque sia l'ultima.
13. Le partecipanti femminili in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es., contraccettivi ormonali, dispositivo intrauterino (IUD) o sterilizzazione chirurgica) per tutta la durata dello studio e almeno 18 mesi dopo la somministrazione di obinutuzumab, 15 mesi dopo l'ultima dose di oxaliplatino, 6 mesi dopo la linfodeplezione o 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, qualunque sia l'ultima. * Non ci sono dati che indicano una distribuzione di genere speciale. Pertanto, i pazienti saranno arruolati nello studio in modo indipendente dal genere.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha un'infezione da HIV in qualsiasi stadio, determinata dalla presenza di anticorpi anti-HIV (test confermativo) e/o dalla presenza di RNA confermata mediante PCR durante lo screening.

2. Il paziente ha neoplasie precedenti o concomitanti con le seguenti eccezioni:

   1. Carcinoma in situ curato chirurgicamente.
   2. Altri tipi di cancro senza evidenza di malattia per almeno 3 anni.
3. Il paziente ha ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di Glofitamab, Obinutuzumab, Yescarta e/o Breyanzi, nonché una storia nota di reazioni allergiche gravi, anafilattiche o di altra ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione e/o qualsiasi controindicazione nota (compresa l'ipersensibilità) a uno degli altri farmaci dello studio.
4. Il paziente ha un'infezione attiva grave che richiede trattamento endovenoso entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci dello studio.
5. Il paziente ha un'immunodeficienza congenita o acquisita, inclusi precedenti trapianti d'organo o di cellule staminali allogeniche.
6. Il paziente ha ricevuto un trattamento precedente con glofitamab o altri anticorpi bispecifici che prendono di mira sia CD20 che CD3.
7. Il paziente ha ricevuto un trattamento precedente con gemcitabina e oxaliplatino in una precedente linea di trattamento per il linfoma.
8. Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci dello studio.
9. Il paziente ha un linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) primario o secondario al momento dell'arruolamento o una storia di linfoma del SNC.
10. Il paziente ha una malattia attuale o una storia di malattia del SNC, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa.
11. Il paziente ha una malattia cardiovascolare significativa o estesa, come malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto miocardico negli ultimi 3 mesi, aritmie instabili o angina instabile.
12. Il paziente ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico.
13. Il paziente riceve un uso continuo di corticosteroidi >20 mg/giorno di prednisone o equivalente. I pazienti in terapia stabile con basse dosi di corticosteroidi (≤20 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 7-14 giorni prima della prima somministrazione dell'IMP) o in cicli brevi di corticosteroidi a dosi più elevate completati prima della prima somministrazione dell'IMP sono idonei.
14. Pazienti femminili che sono in gravidanza o allattano o pianificano una gravidanza entro 18 mesi dall'inizio del trattamento. Le pazienti femminili in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierologico entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
15. Il paziente ha una relazione di dipendenza o di datore di lavoro-dipendente con lo sponsor o lo sperimentatore.
16. Il paziente manca di responsabilità e incapacità di apprezzare la natura, il significato e le conseguenze dello studio.

17. Il paziente non è conforme, per motivi che includono, ma non sono limitati a:

    • Aumento del consumo di alcol, dipendenza da droghe o abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio.
    • Rifiuto di prodotti ematici durante il trattamento.
    • Qualsiasi circostanza simile che sembri rendere impossibile il trattamento o il follow-up del protocollo.