Double-T - Verbetering van uitkomsten bij hoogrisico 2e-lijns recidiverend/refractair grootcellig B-cellymfoompatiënten die in aanmerking komen voor CAR-T-celtherapie met een glofitamab-gebaseerd inductie- en consolidatieconcept

Inclusiecriteria:

1. Patiënt* heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
2. Patiënt is 18-80 jaar oud op het moment van ondertekening van de schriftelijke geïnformeerde toestemming.
3. Patiënt heeft een histologisch bevestigde diagnose van groot B-cellymfoom door lokale patholoog op het moment van recidief.
4. Patiënt heeft R-CHOP-gebaseerde eerstelijnstherapie ontvangen met een CD20-antilichaam en anthracyclines.

5. Patiënt heeft recidiverende/refractaire ziekte, gedefinieerd als volgt:

   • Recidiverend: ziekte die is teruggekeerd na partiële of volledige respons (PR/CR) binnen 12 maanden na adequate eerstelijnstherapie.
   • Refractair: ziekte die niet reageerde op, of die <6 maanden na voltooiing van eerstelijnstherapie progressief was.
6. Patiënt heeft ten minste één FDG-PET positieve tweedimensionaal meetbare (≥1,5 cm) nodale laesie, of één tweedimensionaal meetbare (>1 cm) extranodale laesie, gemeten op computertomografie (CT)-scan.
7. Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus (ECOG PS) van 0 - 2.
8. Patiënt heeft een absoluut lymfocytenaantal > 200/µL.

9. Patiënt is in aanmerking voor CAR-T-celtherapie naar het oordeel van de onderzoeker, voldoet aan alle volgende criteria voor adequate orgaanfunctie:

   1. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als: Serumcreatinine geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (MDRD) ≥ 60 mL/min.

   2. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als: ALAT en ASAT ≤ 5 ULN.
      Bilirubine
      ≤ 2,0 mg/dl (behalve bij ziekte van Meulengracht).

   3. Adequate beenmergfunctie, gedefinieerd als: Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1000/µL, Bloedplaatjes ≥ 50.000/µL en Hemoglobine > 8,0 g/dL.
   4. Adequate hartfunctie, gedefinieerd als: Cardiale ejectiefractie ≥ 45%.
   5. Adequate longfunctie naar oordeel van de onderzoeker.
10. Patiënt heeft met succes een MNC-leukafereprocedure uitgevoerd voor een commercieel beschikbaar CAR-T-celproduct.
11. Patiënt is bereid en in staat om basismateriaal voor biopsie (archief- of vers tumorweefsel) te verstrekken voor centrale beoordeling.
12. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd komen in aanmerking voor deelname als zij instemmen met anticonceptiemethoden gedurende de hele duur van de studie en ten minste 18 maanden na obinutuzumabtoediening, 12 maanden na laatste dosis oxaliplatin, 6 maanden na lymfodepletie of 2 maanden na laatste dosis glofitamab, wat het laatste is.
13. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met een zeer effectieve anticonceptiemethode (bijv. hormonale anticonceptie, spiraaltje (IUD) of chirurgische sterilisatie) gedurende de hele duur van de studie en ten minste 18 maanden na obinutuzumabtoediening, 15 maanden na laatste dosis oxaliplatin, 6 maanden na lymfodepletie of 2 maanden na laatste dosis glofitamab, wat het laatste is.
    * Er zijn geen gegevens die een speciale geslachtsverdeling aangeven.
    Daarom worden patiënten geslachtsonafhankelijk in de studie opgenomen.

Exclusiecriteria:

1. Patiënt heeft een HIV-infectie in elk stadium zoals bepaald door aanwezigheid van anti-HIV-antilichamen (bevestigingstest) en/of aanwezigheid van RNA bevestigd door PCR tijdens screening.

2. Patiënt heeft eerdere of gelijktijdige maligniteiten met de volgende uitzonderingen:

   1. Chirurgisch genezen carcinoma in-situ.
   2. Andere soorten kanker zonder ziektebewijs gedurende ten minste 3 jaar.
3. Patiënt heeft bekende overgevoeligheid voor een component van de Glofitamab-, Obinutuzumab-, Yescarta- en/of Breyanzi-formulering, evenals een bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimeere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwit en/of een bekende contra-indicatie (inclusief overgevoeligheid) voor een van de andere studiegeneesmiddelen.
4. Patiënt heeft een ernstige actieve infectie die iv-behandeling vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen.
5. Patiënt heeft een aangeboren of verworven immunodeficiëntie, inclusief eerdere orgaan- of allogene stamceltransplantatie.
6. Patiënt heeft eerdere behandeling met glofitamab of andere bispecifieke antilichamen gericht op zowel CD20 als CD3 ontvangen.
7. Patiënt heeft eerdere behandeling met gemcitabine en oxaliplatin in een eerdere lymfoombehandelingslijn ontvangen.
8. Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddelen.
9. Patiënt heeft primair of secundair centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom op het moment van inclusie of voorgeschiedenis van CZS-lymfoom.
10. Patiënt heeft huidige of voorgeschiedenis van CZS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis of neurodegeneratieve ziekte.
11. Patiënt heeft significante of uitgebreide cardiovasculaire ziekte zoals New York Heart Association Klasse III of IV hartaandoening, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, onstabiele aritmieën of onstabiele angina.
12. Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist.
13. Patiënt gebruikt voortdurend corticosteroïden >20 mg/dag prednison of equivalent.
    Patiënten op stabiele lage doses corticosteroïden (≤20 mg/dag prednison of equivalent gedurende ten minste 7-14 dagen voorafgaand aan eerste IMP-toediening) of op korte kuren met hogere doses corticosteroïden die zijn voltooid voor eerste IMP-toediening komen in aanmerking.
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tot 18 maanden na start van de behandeling.
    Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 3 dagen voorafgaand aan start van de studiebehandeling.
15. Patiënt heeft een afhankelijkheidsrelatie of werkgever-werknemerrelatie met de sponsor of de onderzoeker.
16. Patiënt heeft gebrek aan verantwoordingsplicht en onvermogen om de aard, betekenis en gevolgen van de studie te begrijpen.

17. Patiënt is niet-compliant, om redenen waaronder, maar niet beperkt tot het volgende:

    • Verhoogde alcoholconsumptie, drugsverslaving of middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van de studie zou belemmeren.
    • Weigering van bloedproducten tijdens behandeling.
    • Vergelijkbare omstandigheden die protocolbehandeling of follow-up onmogelijk lijken te maken.