Double-T - Poprawa wyników leczenia u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu/oporności na leczenie w 2 linii chłoniaka rozlanego z dużych komórek B kwalifikujących się do terapii komórkami CAR-T z koncepcją indukcji i konsolidacji opartej na glofitamabie

Kryteria włączenia:

1. Pacjent* wyraził pisemną świadomą zgodę.
2. Pacjent ma 18-80 lat w momencie podpisania pisemnej świadomej zgody.
3. Pacjent ma histologicznie potwierdzoną diagnozę chłoniaka z dużych komórek B przez lokalnego patologa w czasie nawrotu.
4. Pacjent otrzymał terapię pierwszoliniową opartą na R-CHOP zawierającą przeciwciało anty-CD20 i antracykliny.

5. Pacjent ma chorobę nawrotową/oporną, zdefiniowaną następująco:

   • Nawrotowa: choroba, która powróciła po częściowej lub całkowitej odpowiedzi (PR/CR) w ciągu 12 miesięcy od odpowiedniej terapii pierwszoliniowej.
   • Oporna: choroba, która nie odpowiedziała na terapię pierwszoliniową lub która postępowała <6 miesięcy po jej zakończeniu.
6. Pacjent ma co najmniej jeden FDG-PET dodatni, dwuwymiarowo mierzalny (≥1,5 cm) ognisk węzłowy lub jedno dwuwymiarowo mierzalne (>1 cm) ognisko pozawęzłowe, zmierzone w badaniu tomografii komputerowej (TK).
7. Pacjent ma stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-2.
8. Pacjent ma bezwzględną liczbę limfocytów >200/µL.

9. Pacjent kwalifikuje się do terapii komórkami CAR-T według uznania badacza, spełniając wszystkie następujące kryteria odpowiedniej funkcji narządów:

   1. Odpowiednia funkcja nerek, zdefiniowana jako: szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (MDRD) dla kreatyniny w surowicy ≥60 mL/min.

   2. Odpowiednia funkcja wątroby, zdefiniowana jako: ALAT i ASAT ≤5 × górna granica normy (ULN).
      Bilirubina ≤2,0 mg/dl (z wyjątkiem choroby Meulengrachta).

   3. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego, zdefiniowana jako: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1000/µL, płytki krwi ≥50 000/µL i hemoglobina >8,0 g/dL.
   4. Odpowiednia funkcja serca, zdefiniowana jako: frakcja wyrzutowa serca ≥45%.
   5. Odpowiednia funkcja płuc według uznania badacza.
10. Pacjent pomyślnie przeszedł procedurę leukaferezy MNC dla dostępnego komercyjnie produktu komórek CAR-T.
11. Pacjent jest gotów i zdolny do dostarczenia materiału biopsyjnego wyjściowego (archiwalnej lub świeżej próbki guza) do przeglądu centralnego.
12. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym mogą uczestniczyć, jeśli zgadzają się na stosowanie metod antykoncepcyjnych przez cały czas trwania badania oraz przez co najmniej 18 miesięcy po podaniu obinutuzumabu, 12 miesięcy po ostatniej dawce oksaliplatyny, 6 miesięcy po limfodeplecji lub 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, w zależności od tego, co jest najdłuższe.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. hormonalnej, wewnątrzmacicznej wkładki (IUD) lub sterylizacji chirurgicznej) przez cały czas trwania badania oraz przez co najmniej 18 miesięcy po podaniu obinutuzumabu, 15 miesięcy po ostatniej dawce oksaliplatyny, 6 miesięcy po limfodeplecji lub 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, w zależności od tego, co jest najdłuższe.
    *Brak danych wskazujących na specjalny rozkład płci.
    Dlatego pacjenci będą włączani do badania niezależnie od płci.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent ma zakażenie HIV w dowolnym stadium, określone na podstawie obecności przeciwciał anty-HIV (test potwierdzający) i/lub obecności RNA potwierdzonej metodą PCR podczas badań przesiewowych.

2. Pacjent ma wcześniejsze lub współistniejące nowotwory z następującymi wyjątkami:

   1. Chirurgicznie wyleczony rak in situ.
   2. Inne rodzaje nowotworów bez dowodów na chorobę przez co najmniej 3 lata.
3. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na jakikolwiek składnik preparatu Glofitamab, Obinutuzumab, Yescarta i/lub Breyanzi, a także znaną historię ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub białka fuzyjne i/lub jakiekolwiek znane przeciwwskazania (w tym nadwrażliwość) do jednego z innych leków badawczych.
4. Pacjent ma ciężką aktywną infekcję wymagającą leczenia dożylnego w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leków badawczych.
5. Pacjent ma wrodzony lub nabyty niedobór odporności, w tym przeszły przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
6. Pacjent otrzymał wcześniejsze leczenie glofitamabem lub innymi przeciwciałami dwuspecyficznymi ukierunkowanymi zarówno na CD20, jak i CD3.
7. Pacjent otrzymał wcześniejsze leczenie gemcytabiną i oksaliplatyną w poprzedniej linii leczenia chłoniaka.
8. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leków badawczych.
9. Pacjent ma pierwotnego lub wtórnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w momencie rejestracji lub historię chłoniaka OUN.
10. Pacjent ma obecną lub historię choroby OUN, takiej jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna.
11. Pacjent ma znaczną lub rozległą chorobę sercowo-naczyniową, taką jak choroba serca w klasie III lub IV według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilną dusznicę bolesną.
12. Pacjent ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
13. Pacjent otrzymuje ciągłe leczenie kortykosteroidami >20 mg/dzień prednizonu lub równoważnika.
    Pacjenci przyjmujący stabilne niskie dawki kortykosteroidów (≤20 mg/dzień prednizonu lub równoważnika przez co najmniej 7-14 dni przed podaniem pierwszego IMP) lub krótkie cykle wyższych dawek kortykosteroidów zakończone przed podaniem pierwszego IMP są uprawnieni.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub planujące ciążę w ciągu do 18 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
    Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
15. Pacjent ma zależność lub stosunek pracodawca-pracownik wobec sponsora lub badacza.
16. Pacjent nie ma zdolności do czynności prawnych i niezdolności do zrozumienia natury, znaczenia i konsekwencji badania.

17. Pacjent jest nieprzestrzegający zaleceń, z przyczyn obejmujących, ale nie ograniczających się do:

    • Zwiększone spożycie alkoholu, uzależnienie od narkotyków lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócić współpracę z wymaganiami badania.
    • Odmowa przyjmowania produktów krwiopochodnych podczas leczenia.
    • Jakiekolwiek podobne okoliczności, które wydają się uniemożliwiać leczenie lub obserwację zgodnie z protokołem.