Double-T - Mejora de Resultados en Pacientes de Alto Riesgo con Linfoma de Células B Grandes en Segunda Línea Recaída/Refractaria Elegibles para Terapia con Células CAR-T Mediante un Concepto de Inducción y Consolidación Basado en Glofitamab

Criterios de inclusión:

1. El/la paciente* ha dado su consentimiento informado por escrito.
2. El/la paciente tiene entre 18 y 80 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado por escrito.
3. El/la paciente tiene un diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma de células B grandes por el patólogo local en el momento de la recaída.
4. El/la paciente recibió terapia de primera línea basada en R-CHOP que contenía un anticuerpo anti-CD20 y antraciclinas.

5. El/la paciente tiene enfermedad recidivante/refractaria, definida de la siguiente manera:

   • Recidivante: enfermedad que ha recurrido tras una respuesta parcial o completa (RP/RC) dentro de los 12 meses posteriores a una terapia de primera línea adecuada.
   • Refractaria: enfermedad que no respondió a, o que progresó <6 meses después de, la finalización de la terapia de primera línea.
6. El/la paciente tiene al menos una lesión ganglionar positiva en FDG-PET, medible bidimensionalmente (≥1,5 cm), o una lesión extranodal medible bidimensionalmente (>1 cm), medida mediante tomografía computarizada (TC).
7. El/la paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 2.
8. El/la paciente tiene un recuento absoluto de linfocitos > 200/µL.

9. El/la paciente es elegible para terapia con células CAR-T según el criterio del investigador, cumpliendo todos los siguientes criterios de función orgánica adecuada:

   1. Función renal adecuada, definida como: Tasa de filtración glomerular estimada (MDRD) de creatinina sérica ≥ 60 mL/min.

   2. Función hepática adecuada, definida como: ALAT y ASAT ≤ 5 veces el límite superior normal (ULN).
      Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dL (excepto en la enfermedad de Meulengracht).

   3. Función de la médula ósea adecuada, definida como: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/µL, Plaquetas ≥ 50.000/µL y Hemoglobina > 8,0 g/dL.
   4. Función cardíaca adecuada, definida como: Fracción de eyección cardíaca ≥ 45%.
   5. Función pulmonar adecuada según el criterio del investigador.
10. El/la paciente se ha sometido con éxito a un procedimiento de leucaféresis de células mononucleares (MNC) para un producto de células CAR-T disponible comercialmente.
11. El/la paciente está dispuesto/a y es capaz de proporcionar material de biopsia basal (muestra tumoral archivada o fresca) para revisión central.
12. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil son elegibles para participar si aceptan utilizar métodos anticonceptivos durante toda la duración del ensayo y al menos 18 meses después de la administración de obinutuzumab, 12 meses después de la última dosis de oxaliplatino, 6 meses después de la linfodepleción o 2 meses después de la última dosis de glofitamab, lo que ocurra más tarde.
13. Las participantes femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (por ejemplo, anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino (DIU) o esterilización quirúrgica) durante toda la duración del ensayo y al menos 18 meses después de la administración de obinutuzumab, 15 meses después de la última dosis de oxaliplatino, 6 meses después de la linfodepleción o 2 meses después de la última dosis de glofitamab, lo que ocurra más tarde.
    *No existen datos que indiquen una distribución especial por género.
    Por lo tanto, los pacientes serán incluidos en el ensayo de manera independiente del género.

Criterios de exclusión:

1. El/la paciente tiene infección por VIH en cualquier estadio, determinada por la presencia de anticuerpos anti-VIH (prueba confirmatoria) y/o presencia de ARN confirmada por PCR durante el cribado.

2. El/la paciente tiene neoplasias previas o concurrentes con las siguientes excepciones:

   1. Carcinoma in situ curado quirúrgicamente.
   2. Otros tipos de cáncer sin evidencia de enfermedad durante al menos 3 años.
3. El/la paciente tiene hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de Glofitamab, Obinutuzumab, Yescarta y/o Breyanzi, así como antecedentes conocidos de reacciones alérgicas graves, anafilácticas o de otro tipo de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión y/o cualquier contraindicación conocida (incluida hipersensibilidad) a uno de los otros fármacos del ensayo.
4. El/la paciente tiene una infección activa grave que requiere tratamiento intravenoso dentro de los 14 días previos a la primera dosis de los fármacos del estudio.
5. El/la paciente tiene inmunodeficiencia congénita o adquirida, incluido trasplante de órgano o de células madre alogénico previo.
6. El/la paciente recibió tratamiento previo con glofitamab u otros anticuerpos biespecíficos dirigidos tanto a CD20 como a CD3.
7. El/la paciente recibió tratamiento previo con gemcitabina y oxaliplatino en una línea de tratamiento previa para linfoma.
8. El/la paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de los fármacos del estudio.
9. El/la paciente tiene linfoma primario o secundario del sistema nervioso central (SNC) en el momento de la inclusión o antecedentes de linfoma del SNC.
10. El/la paciente tiene enfermedad actual o antecedentes de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa.
11. El/la paciente tiene enfermedad cardiovascular significativa o extensa, como enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, arritmias inestables o angina inestable.
12. El/la paciente tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico.
13. El/la paciente recibe uso continuo de corticosteroides >20 mg/día de prednisona o equivalente.
    Los pacientes con corticosteroides a dosis bajas estables (≤20 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 7-14 días antes de la primera administración del IMP) o con ciclos cortos de corticosteroides a dosis más altas que se completen antes de la primera administración del IMP son elegibles.
14. Pacientes femeninas que están embarazadas o amamantando, o que planean quedarse embarazadas hasta 18 meses después del inicio del tratamiento.
    Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento del ensayo.
15. El/la paciente tiene una relación de dependencia o relación empleador-empleado con el patrocinador o el investigador.
16. El/la paciente carece de responsabilidad e incapacidad para apreciar la naturaleza, significado y consecuencias del ensayo.

17. El/la paciente es no cumplidor/a, por razones que incluyen, entre otras, las siguientes:

    • Consumo elevado de alcohol, dependencia de drogas o abuso de sustancias que interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo.
    • Rechazo de productos sanguíneos durante el tratamiento.
    • Cualquier circunstancia similar que parezca hacer imposible el tratamiento o seguimiento del protocolo.