Double-T - Melhorar os Resultados em Pacientes de Alto Risco com Linfoma de Células B Grandes Recidivante/Refratário de 2ª Linha Elegíveis para Terapia com Células CAR-T com um Conceito de Indução e Consolidação Baseado em Glofitamab

Critérios de Inclusão:

1. O doente* deu consentimento informado por escrito.
2. O doente tem 18-80 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado por escrito.
3. O doente tem diagnóstico histologicamente confirmado de linfoma de grandes células B pelo patologista local no momento da recidiva.
4. O doente recebeu terapia de primeira linha baseada em R-CHOP contendo um anticorpo anti-CD20 e antraciclinas.

5. O doente tem doença recidivada/refratária, definida da seguinte forma:

   • Recidivada: doença que recidivou após resposta parcial ou completa (RP/RC) dentro de 12 meses após terapia de primeira linha adequada.
   • Refratária: doença que não respondeu, ou que progrediu <6 meses após, a conclusão da terapia de primeira linha.
6. O doente tem pelo menos uma lesão nodal bidimensionalmente mensurável (≥1,5 cm) positiva em FDG-PET, ou uma lesão extranodal bidimensionalmente mensurável (>1 cm), medida por tomografia computadorizada (TC).
7. O doente tem estado de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG PS) de 0 - 2.
8. O doente tem uma contagem absoluta de linfócitos > 200/µL.

9. O doente é elegível para terapia com células CAR-T de acordo com o critério do investigador, cumprindo todos os seguintes critérios de função orgânica adequada:

   1. Função renal adequada, definida como: Taxa de filtração glomerular estimada pela creatinina sérica (MDRD) ≥ 60 mL/min.

   2. Função hepática adequada, definida como: ALAT e ASAT ≤ 5 vezes o limite superior normal (LSN). Bilirrubina

      ≤ 2,0 mg/dl (exceto para doença de Meulengracht).

   3. Função da medula óssea adequada, definida como: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1000/µL, Plaquetas ≥ 50.000/µL e Hemoglobina > 8,0 g/dL.
   4. Função cardíaca adequada, definida como: Fração de ejeção cardíaca ≥ 45%.
   5. Função pulmonar adequada de acordo com o critério do investigador.
10. O doente realizou com sucesso o procedimento de leucaférese de células mononucleares (MNC) para um produto de células CAR-T disponível comercialmente.
11. O doente está disposto e é capaz de fornecer material de biópsia basal (amostra tumoral arquivada ou fresca) para revisão central.
12. Doentes do sexo masculino com parceiras em idade fértil são elegíveis para participar se concordarem com métodos contracetivos durante toda a duração do ensaio e pelo menos 18 meses após a administração de obinutuzumabe, 12 meses após a última dose de oxaliplatina, 6 meses após a linfodepleção ou 2 meses após a última dose de glofitamabe, o que for mais longo.
13. Participantes do sexo feminino em idade fértil devem concordar em usar um método contracetivo altamente eficaz (por exemplo, contraceção hormonal, dispositivo intrauterino (DIU) ou esterilização cirúrgica) durante toda a duração do ensaio e pelo menos 18 meses após a administração de obinutuzumabe, 15 meses após a última dose de oxaliplatina, 6 meses após a linfodepleção ou 2 meses após a última dose de glofitamabe, o que for mais longo. * Não existem dados que indiquem uma distribuição especial por género. Portanto, os doentes serão incluídos no ensaio independentemente do género.

Critérios de Exclusão:

1. O doente tem infeção por VIH em qualquer estágio, determinada pela presença de anticorpos anti-VIH (teste confirmatório) e/ou pela presença de RNA confirmada por PCR durante a triagem.

2. O doente tem neoplasias prévias ou concomitantes com as seguintes exceções:

   1. Carcinoma in situ curado cirurgicamente.
   2. Outros tipos de cancro sem evidência de doença há pelo menos 3 anos.
3. O doente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de Glofitamabe, Obinutuzumabe, Yescarta e/ou Breyanzi, bem como um historial conhecido de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão e/ou qualquer contraindicação conhecida (incluindo hipersensibilidade) a um dos outros medicamentos do ensaio.
4. O doente tem infeção ativa grave que requer tratamento intravenoso nos 14 dias anteriores à primeira dose dos medicamentos do estudo.
5. O doente tem imunodeficiência congénita ou adquirida, incluindo transplante prévio de órgão ou de células estaminais alogénicas.
6. O doente recebeu tratamento prévio com glofitamabe ou outros anticorpos biespecíficos que visam tanto CD20 como CD3.
7. O doente recebeu tratamento prévio com gemcitabina e oxaliplatina numa linha de tratamento prévia para linfoma.
8. O doente foi submetido a cirurgia maior nas 4 semanas anteriores à primeira dose dos medicamentos do estudo.
9. O doente tem linfoma primário ou secundário do sistema nervoso central (SNC) no momento da inclusão ou historial de linfoma do SNC.
10. O doente tem doença atual ou historial de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa.
11. O doente tem doença cardiovascular significativa ou extensa, como doença cardíaca classe III ou IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque, enfarte do miocárdio nos últimos 3 meses, arritmias instáveis ou angina instável.
12. O doente tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistémico.
13. O doente recebe uso contínuo de corticosteroides >20 mg/dia de prednisona ou equivalente. Doentes com corticosteroides em dose baixa estável (≤20 mg/dia de prednisona ou equivalente durante pelo menos 7-14 dias antes da primeira administração do IMP) ou com ciclos curtos de corticosteroides em dose mais elevada que sejam concluídos antes da primeira administração do IMP são elegíveis.
14. Doentes do sexo feminino que estão grávidas ou a amamentar, ou que planeiam engravidar até 18 meses após o início do tratamento. Doentes do sexo feminino em idade fértil devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no soro nos 3 dias anteriores ao início do tratamento do ensaio.
15. O doente tem uma relação de dependência ou relação empregador-empregado com o promotor ou o investigador.
16. O doente carece de responsabilidade e incapacidade para apreciar a natureza, significado e consequências do ensaio.

17. O doente é não cooperante, por razões incluindo, mas não limitadas a:

    • Aumento do consumo de álcool, dependência de drogas ou abuso de substâncias que interfeririam com a cooperação com os requisitos do ensaio.
    • Recusa de produtos sanguíneos durante o tratamento.
    • Quaisquer circunstâncias semelhantes que pareçam tornar o tratamento ou seguimento do protocolo impossível.