Double-T - Zlepšení výsledků u vysoce rizikových pacientů s relabovaným/refrakterním velkobuněčným B-lymfomem v 2. linii, kteří jsou vhodní pro CAR-T-buněčnou terapii, pomocí indukčního a konsolidačního konceptu založeného na glofitamabu

Kritéria zařazení:

1. Pacient* podal písemný informovaný souhlas.
2. Pacient je ve věku 18–80 let v době podpisu písemného informovaného souhlasu.
3. Pacient má histologicky potvrzenou diagnózu velkého B-buněčného lymfomu místním patologem v době relapsu.
4. Pacient podstoupil první linii léčby založenou na R-CHOP obsahující protilátku proti CD20 a antracykliny.

5. Pacient má relabující/refrakterní onemocnění, definované následovně:

   • Relaps: onemocnění, které se opakovalo po částečné nebo úplné odpovědi (PR/CR) do 12 měsíců po adekvátní první linii léčby
   • Refrakterní: onemocnění, které nereagovalo na první linii léčby nebo které progresovalo <6 měsíců po jejím ukončení
6. Pacient má alespoň jednu FDG-PET pozitivní dvourozměrně měřitelnou (≥1,5 cm) uzlinovou lézi nebo jednu dvourozměrně měřitelnou (>1 cm) extranodální lézi, měřenou na výpočetní tomografii (CT)
7. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0–2
8. Pacient má absolutní počet lymfocytů > 200/µL

9. Pacient je způsobilý pro CAR-T buněčnou terapii dle uvážení vyšetřovatele, splňuje všechna následující kritéria adekvátní funkce orgánů:

   1. Adekvátní funkce ledvin, definovaná jako: Odhadovaná glomerulární filtrace sérového kreatininu (MDRD) ≥ 60 ml/min.

   2. Adekvátní funkce jater, definovaná jako: ALAT a ASAT ≤ 5× horní hranice normálu. Bilirubin

      ≤ 2,0 mg/dl (kromě Meulengrachtovy choroby)

   3. Adekvátní funkce kostní dřeně, definovaná jako: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/µL, trombocyty ≥ 50 000/µL a hemoglobin > 8,0 g/dl.
   4. Adekvátní funkce srdce, definovaná jako: Ejekční frakce srdce ≥ 45 %.
   5. Adekvátní funkce plic dle uvážení vyšetřovatele
10. Pacient úspěšně podstoupil proceduru MNC-leukaferézy pro komerčně dostupný produkt CAR-T buněk
11. Pacient je ochoten a schopen poskytnout vzorek biopsie pro výchozí vyšetření (archivní nebo čerstvý nádorový vzorek) pro centrální přezkoumání
12. Mužští pacienti s partnerkami v reprodukčním věku jsou způsobilí k účasti, pokud souhlasí s používáním antikoncepčních metod po celou dobu trvání studie a alespoň 18 měsíců po podání obinutuzumabu, 12 měsíců po poslední dávce oxaliplatiny, 6 měsíců po lymfodepleci nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, podle toho, co je poslední
13. Ženské účastnice v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko (IUD) nebo chirurgická sterilizace) po celou dobu trvání studie a alespoň 18 měsíců po podání obinutuzumabu, 15 měsíců po poslední dávce oxaliplatiny, 6 měsíců po lymfodepleci nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, podle toho, co je poslední. *Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení podle pohlaví. Pacienti proto budou do studie zařazováni nezávisle na pohlaví.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má infekci HIV v jakémkoli stadiu, určenou přítomností protilátek proti HIV (potvrzovací test) a/nebo přítomností RNA potvrzené PCR během screeningu

2. Pacient má předchozí nebo současná maligní onemocnění s následujícími výjimkami:

   1. Chirurgicky vyléčený karcinom in situ
   2. Jiné druhy rakoviny bez známek onemocnění po dobu alespoň 3 let
3. Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku Glofitamab, Obinutuzumab, Yescarta a/nebo Breyanzi, stejně jako známou anamnézu závažných alergických, anafylaktických nebo jiných přecitlivělostních reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní protein a/nebo jakoukoli známou kontraindikaci (včetně přecitlivělosti) na některý z dalších zkušebních léčiv
4. Pacient má závažnou aktivní infekci vyžadující intravenózní léčbu do 14 dnů před první dávkou studijních léčiv
5. Pacient má vrozenou nebo získanou imunodeficienci včetně předchozí transplantace orgánu nebo alogenních kmenových buněk
6. Pacient podstoupil předchozí léčbu glofitamabem nebo jinými bispecifickými protilátkami cílenými na CD20 a CD3
7. Pacient podstoupil předchozí léčbu gemcitabinem a oxaliplatinou v předchozí linii léčby lymfomu
8. Pacient podstoupil větší chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studijních léčiv
9. Pacient má primární nebo sekundární lymfom centrálního nervového systému (CNS) v době zařazení do studie nebo anamnézu lymfomu CNS
10. Pacient má současné nebo anamnézu onemocnění CNS, jako je cévní mozková příhoda, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění
11. Pacient má významné nebo rozsáhlé kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle Newyorské srdeční asociace, infarkt myokardu v posledních 3 měsících, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
12. Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu
13. Pacient užívá kortikosteroidy v dávce >20 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu. Pacienti na stabilní nízké dávce kortikosteroidů (≤20 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu po dobu alespoň 7–14 dnů před prvním podáním IMP) nebo na krátkodobých cyklech vyšších dávek kortikosteroidů, které jsou ukončeny před prvním podáním IMP, jsou způsobilí.
14. Ženské pacientky, které jsou těhotné nebo kojí, nebo plánují otěhotnět do 18 měsíců po zahájení léčby. Ženské pacientky v reprodukčním věku musí mít negativní výsledek sérového těhotenského testu do 3 dnů před zahájením zkušební léčby.
15. Pacient je ve vztahu závislosti nebo v pracovněprávním vztahu se zadavatelem nebo vyšetřovatelem
16. Pacient postrádá odpovědnost a není schopen pochopit povahu, význam a důsledky studie

17. Pacient je nekooperativní z důvodů včetně, ale ne omezených na následující:

    • Zvýšená konzumace alkoholu, závislost na drogách nebo zneužívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie
    • Odmítání krevních produktů během léčby
    • Jakékoli podobné okolnosti, které by znemožnily léčbu podle protokolu nebo následné sledování