Olaparib fenntartása MCRPC-ben szenvedő betegeknél, miután a docetaxel-kezelés elérte a részleges vagy stabil választ (IMANOL) (IMANOL)

Bevételi kritériumok:

• Tájékozott beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt. A vizsgálatba való bevonáshoz a betegeknek a genetikai kutatáshoz is meg kell adni a beleegyezésüket. Genetikai tanácsadást kell végezni a homológ rekombinációjavító gének bármelyikében csíravonal-mutációban szenvedő betegek számára.
• Férfi betegek, akiknek legalább 18 évesnek kell lenniük.
• Szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinóma.
• A docetaxel-kezelés megkezdése előtt a betegeknek áttétes betegségben kell szenvedniük (pozitív csontfelvétellel vagy CT-n, MRI-n áttétes elváltozásokkal dokumentált metasztatikus betegség).
• Nem volt előzetesen kitéve platina, ciklofoszfamid, mitoxantron vagy poliadenozin-5'-difoszforibóz polimerizáció (PARP) inhibitoroknak.
• Nincs rák progressziója a Prostata Cancer Working Group (PCWG3) kritériumai alapján a docetaxel-kezelésre.
• Legalább hat ciklus és legfeljebb tíz ciklus docetaxelt tartalmazó kemoterápia befejeződött.
• A betegek mCRPC kezelésben részesülhetnek a docetaxel előtt (abirateron, enzalutamid, rádium 223 stb.; olyan betegek is megengedettek, akik korábban kaptak docetaxelt hormonérzékeny környezetben).
• Dokumentált csíravonal/szomatikus mutáció a Homologous Recombination Repair gének bármelyikében, beleértve többek között a BRCA1 vagy BRCA2, ATM, Fanconi géneket, CHEK2, mutL homológ 1 (MLH1), mutS homológ 2 (MSH2), mutS homológ 6 (MSH6), PMS2, PALB2, RAD51C, MRE11, amely az előrejelzések szerint káros vagy feltételezhetően káros (tudható vagy előreláthatólag káros/működésvesztéshez vezet).

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban.
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L.
  • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz ((SGOT)) / alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát transzamináz (SGPT)) ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben ezeknek ≤ kell lenniük 5x ULN.
  • A betegeknél a Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsült kreatinin-clearance ≥51 ml/perc legyen:

Becsült kreatinin-clearance = ((140 éves kor [év]) x testtömeg (kg) (x F)^a) / szérum kreatinin (mg/dL) x 72 F=1 férfiaknál.

• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1.
• A betegeknek képesnek kell lenniük orális gyógyszerek szedésére.
• A betegek várható élettartamának legalább 16 hétnek kell lennie.
• A szexuálisan aktív és fogamzóképes férfibetegeknek és partnereiknek bele kell egyezniük két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinációs alkalmazásába [az elfogadható módszereket lásd az A. függelékben] a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és azt követően 3 hónapig. a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja a partner terhességének megelőzésére.
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.
• Formalin fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintának kell rendelkezésre állnia az elsődleges rákból a központi vizsgálathoz. Ha a felvétel előtt nincs írásos megerősítés az archivált tumorminta rendelkezésre állásáról, a beteg nem jogosult a vizsgálatra.

Kizárási kritériumok:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca vagy a szponzor személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik).
• Korábbi felvétel a jelen tanulmányba.
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt hónapban.
• Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve az olaparibt is.
• Azok a betegek, akiknek nincs káros vagy gyaníthatóan káros Homologous Recombination Repair génmutációja, és csak a Homologous Recombination Repair gének mutációi vannak, amelyek nem tekinthetők károsnak (pl. „Bizonytalan klinikai jelentőségű változatok” vagy „Ismeretlen jelentőségű változatok” vagy „változatok” , előnyben részesítik a polimorfizmust" vagy „jóindulatú polimorfizmust" stb.).
• Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 5 évben, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma (DCIS), 1. stádiumú, 1. fokozatú méhnyálkahártya karcinóma vagy egyéb szolid daganatok, beleértve a limfómákat (anélkül csontvelő érintettség) gyógyító kezelésben részesült betegségre utaló jelek nélkül 5 éven keresztül.
• Nyugalmi EKG korrigált QT-intervallumtal (QTc) > 470 msec, 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
• A vizsgálati kezelést megelőző 3 héten belül bármilyen szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülő betegek (kivéve palliatív okokból).
• Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• Korábbi rákterápia által okozott tartós toxicitások (>A mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 2. fokozat), kivéve az alopeciát és a köröm toxicitását.
• Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
• Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy végleges kezelést kaptak erre, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek 28 napig fennállnak.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
• A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• Immunhiányos betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
• Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
• Ismert aktív hepatitisben szenvedő betegek (pl. Hepatitis B vagy C) a fertőzés véren vagy más testnedveken keresztüli átvitelének kockázata miatt.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
• Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és vérlemezkék transzfúziója elfogadható).