Olaparib-Erhaltungstherapie bei Patienten mit MCRPC nach Erreichen eines partiellen oder stabilen Ansprechens auf eine Behandlung mit Docetaxel (IMANOL) (IMANOL)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren. Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten auch für die genetische Forschung die informierte Einwilligung erteilen. Eine genetische Beratung für Patienten mit Keimbahnmutationen in einem der Homologen Rekombinationsreparaturgene sollte durchgeführt werden.
• Männliche Patienten, die ≥ 18 Jahre alt sein müssen.
• Histologisch gesichertes Prostata-Adenokarzinom.
• Die Patienten müssen vor Beginn der Behandlung mit Docetaxel eine metastasierte Erkrankung haben (metastasierende Erkrankung, dokumentiert durch einen positiven Knochenscan oder metastatische Läsionen in CT, MRT).
• Keine vorherige Exposition gegenüber Platin, Cyclophosphamid, Mitoxantron oder Polyadenosin-5'-diphosphoribose-Polymerisations(PARP)-Inhibitoren.
• Keine Krebsprogression auf der Grundlage der Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe (PCWG3) zur Docetaxel-Therapie.
• Abgeschlossene mindestens sechs Zyklen und maximal zehn Zyklen einer Chemotherapie mit Docetaxel.
• Patienten dürfen vor Docetaxel eine Behandlung gegen mCRPC erhalten haben (Abirateron, Enzalutamid, Radium 223 usw.; Patienten, die zuvor Docetaxel in hormonsensitiver Umgebung erhalten haben, sind ebenfalls erlaubt).
• Dokumentierte Keimbahn-/somatische Mutation in einem der Homologen Rekombinationsreparatur-Gene, darunter unter anderem BRCA1 oder BRCA2, ATM, Fanconi-Gene, CHEK2, mutL-Homolog 1 (MLH1), mutS-Homolog 2 (MSH2), mutS-Homolog 6 (MSH6), PMS2, PALB2, RAD51C, MRE11, das voraussichtlich schädlich oder mutmaßlich schädlich ist (bekannt oder vorhergesagt, dass es schädlich ist/zu einem Funktionsverlust führt).

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen.
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase ((SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ sein 5x ULN.
  • Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung auf ≥51 ml/min geschätzt werden:

Geschätzte Kreatinin-Clearance = ((140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)^a) / Serum-Kreatinin (mg/dL) x 72 F=1 für Männer.

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Medikamente oral einzunehmen.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
• Männliche Patienten und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination [siehe Anhang A für akzeptable Methoden] während der Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate danach zustimmen letzte Dosis der Studienmedikation(en), um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
• Eine Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorprobe des Primärtumors muss für zentrale Tests verfügbar sein. Wenn vor der Aufnahme keine schriftliche Bestätigung der Verfügbarkeit einer archivierten Tumorprobe vorliegt, ist der Patient nicht für die Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für Mitarbeiter von AstraZeneca oder des Sponsors und/oder Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Früherer Einschluss in die vorliegende Studie.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat im letzten Monat.
• Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib.
• Patienten, die keine schädlichen oder vermuteten schädlichen Mutationen der homologen Rekombinationsreparaturgene haben und nur Mutationen der homologen Rekombinationsreparaturgene haben, die als nicht schädlich angesehen werden (z , favor polymorphism" oder "benign polymorphism" etc.).
• Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Knochenmarkbeteiligung), die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥5 Jahre.
• Ruhe-EKG mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie und Nageltoxizität.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv für das humane Immunschwächevirus (HIV) sind.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos der Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel).