Alacsony dózisú szirolimusz vagy CsA-alapú fenntartó immunszuppresszió Campath-1 indukció után vesetranszplantációban

Az elmúlt 40 év a szervátültetés figyelemreméltó evolúciós időszaka volt a semmiből a jól bevált kezelési formává, jó rövid távú eredményekkel. Ezeket az eredményeket főként a ciklosporin (CsA), azatioprin (vagy mikofenolát-mofetil, MMF) és szteroidok hagyományos hármas gyógyszeres kezelésével érték el. Az elmúlt 15 év során azonban a CsA kiváló immunszuppresszív hatékonysága és a hosszú távú szteroidterápia jól ismert toxicitása késztetett arra, hogy a transzplantáció után különböző időközönként szteroidelvonási kísérleteket végezzenek vese allograft recipienseknél. - ingyenes immunszuppresszív kezelés. A CsA-val kezelt vesetranszplantált betegek immunszuppresszív kezeléséből a szteroidok kiiktatásának jelentett előnyei közé tartozik a magas vérnyomás, a hiperlipidémia, a glükóz intolerancia javulása, és gyermekeknél a növekedés felgyorsulása. A szteroidokkal kapcsolatos mellékhatások elkerülése hozzájárulna a graftok hosszú távú kimenetelének javításához. A szteroidok megvonásának vagy elkerülésének ezeket és más előnyeit egyensúlyban kell tartani az akut allograft kilökődés kiváltásához kapcsolódó kockázattal. Ezen túlmenően a jelenlegi immunszuppresszív sémák mellett 10 év elteltével a graftok körülbelül 50%-a elveszik főként krónikus kilökődés vagy az immunszuppresszív terápia mellékhatásai miatt. Így a specifikus immuntoleranciát kiváltó terápiák keresése – ideális esetben olyan rövid távú beavatkozások révén, amelyek csak a patogén immunválaszt célozzák meg, és a gazdaszervezet védekező immunválaszát érintetlenül hagyják – „szent grált” biztosított a transzplantációs immunológusok számára. Jelenleg számos rendkívül erős immunszuppresszív gyógyszerrel és antitesttel rendelkezünk, amelyek különböző hatásmechanizmussal rendelkeznek, és készen áll a jelenlegi folyamatos, nagy dózisú immunszuppresszív fenntartó terápia helyett az alacsony dózisú vagy nem fenntartó immunszuppresszióra való átállás. Valójában valódi tolerancia fordulhat elő az emberben, például a sikeres csontvelő-transzplantáció és az olyan májátültetett betegek, akiknél az immunszuppresszió több évnyi jó működés után leállt.

A Campat-1H humanizált IgG monoklonális antitestet, amely egyedi célpont CD52-vel rendelkezik T, B limfocitákon és monocitákon, több mint egy hónapja használták limfociták eltávolítására a vérből vesetranszplantált betegeknél. Tekintettel a T- és B-sejtek kimerítő hatására, a Campath-1H-ról azt feltételezték, hogy elegendő immunszuppressziót biztosít, amely lehetővé teszi az alacsony dózisú CsA-val fenntartó terápiát, és esetleg az immunrendszer átprogramozását, hogy ösztönözze a tolerancia folyamatait. Ezt formálisan 31 betegen tesztelték, akiknél először holttest vese-allograftot hajtottak végre. Az átlagos kétéves követés eredményei biztatóak, 29 betegnél jó a graft funkciója, anélkül, hogy fenntartó szteroidot kaptak volna. Hasonló eredményeket értek el a közelmúltban a Campath-1H és a teljes dózisú szirolimusz kombinálásával vesetranszplantált betegeknél. A 24 beteg közül 23-nak jó volt a graft funkciója 1 évvel a transzplantáció után. A legtöbb beteg azonban lipidcsökkentő szert kapott a szirolimusz hiperlipidémiás hatásának ellensúlyozására. Figyelembe kell venni azt is, hogy mindkét klinikai vizsgálatban a betegek 20-25%-ánál fordult elő akut kilökődési epizód a transzplantációt követő korai szakaszban. Ezért a szirolimusz jelenlegi teljes dózisával összefüggő hiperlipidémia kockázatának csökkentése érdekében, ugyanakkor a kilökődés kockázatának minimalizálása érdekében érdemes megvizsgálni az alacsony dózisú szirolimusz és az alacsony dózisú MMF kombinációját.

Annak ellenére, hogy a Campath-1H immunszuppresszív sémákról azt állították, hogy „majdnem tolerancia” állapotot váltanak ki, ezt nem bizonyították, és nem szolgáltattak bizonyítékot a transzplantáció utáni hosszú távú tartós szabályozó immunválasz kialakulására. Így a Camppath-1H-alapú immunszuppresszív sémák során esetleg szelektíven generált T-szabályozó sejtek fenotípusosan és funkcionálisan eltérő alcsoportjainak jellemzése segíthet az immunrendszer aktiválásának új, nem invazív markereinek megtalálásában az immunszuppresszív protokollok testreszabásához.

A tanulmány céljai

Ez a prospektív vizsgálat felnőtt vesetranszplantált betegeken a következő célokat szolgálja:

Elsődleges Összehasonlítani a Campath-1H, az alacsony dózisú szirolimusz és a Campath-1H, az alacsony dózisú CsA hatását, mind az alacsony dózisú MMF mellett, a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek (PBMC-k) fenotípusos és funkcionális profiljára kifejtett hatását szteroid transzplantált vesetranszplantált betegekben. ingyenes kúra.

Másodlagos

Összehasonlítás a vesetranszplantált betegek két csoportjában a Tx után 6 és 12 hónappal:

• Az akut allograft kilökődés előfordulása
• A graft működésének időbeli lefutása (szérum kreatininkoncentrációként)
• A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) időbeli lefutása
• Szisztolés és diasztolés vérnyomás
• Vérnyomáscsökkentő terápia szükségessége
• Lipid profil (koleszterin, trigliceridek, HDL)
• Statinok szükségessége
• Éhgyomri vércukorszint és antidiabetikus szerek szükségessége
• 24 órás vizeletfehérje kiválasztódási sebesség
• A beteg és a graft túlélése
• Főbb nemkívánatos események előfordulása (transzplantáció utáni anuria, súlyos fertőzések, rák, kóros májfunkciós tesztek és kóros hematológiai vérsejtszám)

A projekt kiterjesztéseként a transzplantációt követő 12. hónapban még a vizsgálatban részt vevő betegek, akiknél nincs biopsziás bizonyíték az akut vagy krónikus kilökődésre, perzisztens donorspecifikus válaszképtelenség és intakt, harmadik fél válasza MLR-ben, immunszabályozó sejtek jelenléte a perifériás vérben. átesik a fenntartó alacsony dózisú immunszuppresszív gyógyszerek szekvenciális visszavonásának programján.

Randomizációs csoport 1 (n=11): Campath-1H, alacsony dózisú szirolimusz, alacsony dózisú MMF Ezek a betegek Campath-1H-t kapnak a transzplantáció 0. napján. Alacsony dózisú szirolimusz (a minimális célkoncentráció 5-10 ng/ml) és az alacsony dózisú MMF (750 mg naponta kétszer) szájon át a transzplantáció napjától kezdődően kerül beadásra (az első néhány nap orr-gyomorszondán keresztül).

A metilprednizolont (500 mg) intravénásan adják be a transzplantációt követő 0., 1. és 2. napon.

Az első kezelést 30 perccel a Campath-1H adagja előtt végezzük, hogy minimalizáljuk a citokin felszabadulási reakciókat. 2. csoport (n=10): Campath-1H, alacsony dózisú CsA, alacsony dózisú MMF A betegek a transzplantáció 0. napján Campath-1H-t kapnak. Alacsony dózisú CsA-t (cél vér C2-szint: 450-750 ng/ml) és alacsony dózisú MMF-et (750 mg naponta kétszer) szájon át adnak be a transzplantáció napjától kezdődően (az első néhány napban orr-gyomorszondán keresztül). A metilprednizolont intravénásan adják be a transzplantáció utáni 0. (500 mg), 1. (250 mg) és 2. (125 mg) napon.

Az első kezelést 30 perccel a Campath-1H adagja előtt végezzük, hogy minimalizáljuk a citokin felszabadulási reakciókat.

A véletlenszerűsítést a Ritka Betegségek Klinikai Kutatóközpontjában végzik Aldo eCele Daccò, a Mario Negri Farmakológiai Kutatóintézet munkatársa.

A vizsgálat felépítése A vizsgálatba belépő összes beteget a részt vevő központokban már használt szabványos protokollok szerint kezelik. A veséből szövetmintát vesznek közvetlenül a donortól való levétel után, és perkután vesebiopsziával a 12 év végén. havi követés a morfológiai értékeléshez. A hagyományos szövettani vizsgálat mellett. citokinekre és a krónikus vesekárosodás lehetséges mediátoraira (ET-1, TGF-β, RANTES) immunfestést végeznek. A klinikai paramétereket legalább havonta ellenőrizni kell. A funkcionális paramétereket a transzplantációt követő 6. és 12. hónapban értékelik. Ezen túlmenően a vér CsA C2-jét, a vér szirolimusz minimális szintjét és a plazma MMF minimális szintjét is ellenőrizni fogják.

Minden betegnél a keringő perifériás vér leukocitáinak immunfenotipizálását végzik el a transzplantációt követő különböző időpontokban. A transzplantációt követő különböző időpontokban minden páciens limfocitafunkciós vizsgálaton is átesik.

Ezeket a vizsgálatokat a transzplantáció előtt, a transzplantáció utáni 15. és 30. napon (vagy az akut kilökődés időpontjában és a graft funkció helyreállítása után), a transzplantáció utáni 6. és 12. hónapban, vagy bármely biopszia időpontjában kell elvégezni. a graft funkciójának krónikus romlása és a graft elvesztése idején.

Ugyanakkor az antigénaktivált T-sejtekben a citokin kimutatását ELISPOT vizsgálattal mérjük.