Lavdose Sirolimus eller CsA-basert vedlikeholdsimmunsuppresjon etter induksjon med Campath-1 ved nyretransplantasjon

De siste 40 årene har vært en periode med bemerkelsesverdig utvikling av organtransplantasjon fra ingenting til en veletablert behandlingsform med gode kortsiktige resultater. Disse funnene ble oppnådd hovedsakelig ved bruk av det konvensjonelle trippel-medikamentregimet med ciklosporin (CsA), azatioprin (eller mykofenolatmofetil, MMF) og steroider. I løpet av de siste 15 årene har imidlertid den overlegne immunsuppressive effekten av CsA og den velkjente toksisiteten til langtidsbehandling med steroider ført til utprøving av steroidabstinenser fra nyreallotransplanterte mottakere med forskjellige intervaller etter transplantasjon. Få transplantasjonssentre har også tatt i bruk et steroid. -fritt immunsuppressivt regime. Rapporterte fordeler ved å eliminere steroider fra immunsuppressive regimer av CsA-behandlede nyretransplanterte har inkludert forbedring av hypertensjon, hyperlipidemi, glukoseintoleranse og, hos barn, akselerasjon av vekst. Å unngå disse steroidrelaterte bivirkningene vil bidra til å forbedre det langsiktige resultatet av transplantasjonene. Disse og andre fordeler ved seponering eller unngåelse av steroider må balanseres mot den tilhørende risikoen for å utløse akutt allograftavstøtning. Med dagens immunsuppressive regimer vil dessuten omtrent 50 % av transplantatene etter 10 år ha gått tapt hovedsakelig på grunn av kronisk avstøtning eller bivirkningene av immunsuppressiv terapi. Derfor har jakten på terapier som kan indusere spesifikk immuntoleranse - ideelt sett via kortsiktige intervensjoner som kun vil målrette mot den patogene immunresponsen og la den beskyttende vertens immunrespons være usvekket - gitt en "hellig gral" for transplantasjonsimmunologer. Vi har nå en rekke ekstremt kraftige immunsuppressive medikamenter og antistoffer med ulike virkningsmekanismer og det er duket for en overgang fra dagens kontinuerlige høydose immundempende vedlikeholdsbehandling til lavdose eller ingen vedlikeholdsimmunsuppresjon. Faktisk kan ekte toleranse forekomme hos mennesker, eksempler er vellykket benmargstransplantasjon og pasienter med levertransplantasjoner som har stoppet immunsuppresjon etter år med god funksjon.

Det humaniserte IgG monoklonale antistoffet Campath-1H med et unikt mål CD52 på T, B-lymfocytter og monocytter har blitt brukt til å eliminere lymfocytter fra blodet i mer enn en måned hos nyretransplanterte. Gitt dens potente, men sikre effekt av utarming av T- og B-celler, har Campath-1H blitt antatt å gi nok immunsuppresjon som ville tillate vedlikeholdsterapi med lavdose CsA, og muligens omprogrammering av immunsystemet for å oppmuntre til toleranseprosesser. Dette er formelt testet hos 31 pasienter som gjennomgikk første kadavernyre-allograft. Resultatene med gjennomsnittlig to års oppfølging har vært oppmuntrende, 29 pasienter som har god graftfunksjon uten å ha fått vedlikeholdssteroider. Lignende resultater har nylig blitt oppnådd ved å kombinere Campath-1H og full dose sirolimus hos nyretransplanterte. 23 av 24 pasienter hadde god graftfunksjon 1 år etter transplantasjon. Imidlertid var de fleste pasienter på et lipidsenkende middel for å motvirke den hyperlipidemiske effekten av sirolimus. Det bør også tas i betraktning at i begge kliniske studier forekom akutte avstøtningsepisoder tidlig etter transplantasjon hos 20-25 % av pasientene. For å redusere risikoen for hyperlipidemi assosiert med gjeldende fulldose av sirolimus, samtidig som risikoen for avstøtning minimeres, er et kombinasjonsregime med lavdose sirolimus og lavdose MMF verdt å undersøke.

Til tross for at Campath-1H-immunsuppressive regimer har blitt hevdet å indusere en tilstand med "nesten toleranse", er dette ikke bevist, og heller ikke bevis for utvikling av vedvarende regulatoriske immunresponser langsiktig etter transplantasjon. Karakterisering av fenotypisk og funksjonelt distinkte undergrupper av T-regulatoriske celler som muligens genereres selektivt i ikke-avstøtende transplantasjonsmottakere i Campath-1H-baserte immunsuppressive regimer kan bidra til å finne nye ikke-invasive markører for immunsystemaktivering for å skreddersy immunsuppressive protokoller.

Mål med studiet

Denne prospektive studien i voksne nyretransplanterte mottakere er designet med følgende mål:

Primær For å sammenligne effekten av Campath-1H, lavdose sirolimus versus Campath-1H, lavdose CsA, både i tillegg til lavdose MMF på fenotypiske og funksjonelle profiler av perifere mononukleære blodceller (PBMC) hos nyretransplanterte i en steroid- gratis diett.

Sekundær

For å sammenligne i de to gruppene av nyretransplanterte 6 og 12 måneder etter Tx:

• Forekomst av akutt allograftavstøtning
• Tidsforløp for graftfunksjon (som serumkreatininkonsentrasjon)
• Tidsforløp for glomerulær filtrasjonshastighet (GFR)
• Systolisk og diastolisk blodtrykk
• Behov for antihypertensiv behandling
• Lipidprofil (kolesterol, triglyserider, HDL)
• Behov for statiner
• Fastende blodsukker og behov for antidiabetika
• 24 timers proteinutskillelseshastighet i urin
• Pasient- og graftoverlevelse
• Forekomst av alvorlige bivirkninger (anuri etter transplantasjon, store infeksjoner, kreft, unormale leverfunksjonstester og unormalt antall hematologiske blodceller)

Som en forlengelse av prosjektet, pasienter fortsatt på studien ved måned 12 etter transplantasjon, uten biopsibevis for akutt eller kronisk avstøtning, vedvarende donorspesifikk manglende respons og intakt tredjepartsrespons i MLR, tilstedeværelse av immunregulerende celler i det perifere blodet vil gjennomgå et program med sekvensiell seponering av vedlikeholds lavdose immunsuppressive legemidler.

Randomiseringsgruppe 1 (n=11): Campath-1H, lavdose sirolimus, lavdose MMF Disse pasientene vil få Campath-1H på dag 0 av transplantasjonen. Lavdose sirolimus (mål til bunnkonsentrasjon på 5-10 ng/ml) og lavdose MMF (750 mg to ganger daglig) vil bli gitt oralt med start på transplantasjonsdagen (de første dagene gjennom nasogastrisk sonde).

Metylprednisolon (500 mg) vil bli administrert intravenøst ​​på dag 0, 1 og 2 etter transplantasjon.

Den første behandlingen vil bli utført 30 minutter før dosen av Campath-1H, for å minimere reaksjoner på cytokinfrigjøring. Gruppe 2 (n=10): Campath-1H, lav dose CsA, lav dose MMF Pasientene vil få Campath-1H på dag 0 av transplantasjonen. Lavdose CsA (målnivå C2 i blodet: 450-750 ng/ml) og lavdose MMF (750 mg to ganger daglig) vil bli gitt oralt med start på transplantasjonsdagen (de første dagene gjennom nasogastrisk sonde). Metylprednisolon vil bli administrert intravenøst ​​på dag 0 (500 mg), 1 (250 mg) og 2 (125 mg) etter transplantasjon.

Den første behandlingen vil bli utført 30 minutter før dosen av Campath-1H, for å minimere reaksjoner på cytokinfrigjøring.

Randomisering vil bli utført ved Clinical Research Center for Rare Disease Aldo eCele Daccò ved Mario Negri Institute for Pharmacological Research.

Studiedesign Alle pasienter som deltar i studien vil bli administrert i henhold til standardprotokoller som allerede er i bruk ved de deltakende sentrene. En vevsprøve vil bli tatt fra nyren like etter innhøsting fra giveren og, ved perkutan nyrebiopsi, på slutten av de 12. måneds oppfølging for morfologisk evaluering. Ved siden av konvensjonell histologisk undersøkelse. immunfarging for cytokiner, og mulige mediatorer av kronisk nyreskade (ET-1, TGF-β, RANTES) vil bli utført. Kliniske parametere vil bli overvåket minst hver måned. Funksjonelle parametere vil bli evaluert ved måned 6 og 12 etter transplantasjon. Dessuten vil blod CsA C2, blodsirolimus bunnnivåer og plasma MMF bunnnivåer bli overvåket.

Alle pasienter vil gjennomgå immunfenotyping av sirkulerende perifere blodleukocytter på forskjellige tidspunkter etter transplantasjon. Alle pasienter vil også gjennomgå lymfocyttfunksjonsanalyser på forskjellige tidspunkter etter transplantasjon.

Disse analysene vil bli utført før transplantasjon, på dag 15 og 30 etter transplantasjon (eller på tidspunktet for akutt avstøtning og etter gjenoppretting av graftfunksjon), ved måned 6, 12 etter transplantasjon eller på tidspunktet for eventuell biopsi pga. kronisk forverring av graftfunksjonen og på tidspunktet for grafttap.

Samtidig vil cytokindeteksjon i antigenaktiverte T-celler bli målt ved ELISPOT-analyse.