Lavdosis Sirolimus eller CsA-baseret vedligeholdelsesimmunsuppression efter induktion med Campath-1 i nyretransplantation

De sidste 40 år har været en periode med bemærkelsesværdig udvikling af organtransplantation fra ingenting til en veletableret behandlingsform med gode kortsigtede resultater. Disse resultater blev hovedsageligt opnået ved brug af det konventionelle triple-drug regime med cyclosporin (CsA), azathioprin (eller mycophenolatmofetil, MMF) og steroider. I løbet af de sidste 15 år har den overlegne immunsuppressive effekt af CsA og den velkendte toksicitet af langtidssteroidbehandling imidlertid foranlediget forsøg med steroidabstinenser fra nyreallotransplanterede modtagere med forskellige intervaller efter transplantation. Få transplantationscentre har også taget et steroid i brug. -frit immunsuppressivt regime. Rapporterede fordele ved at eliminere steroider fra immunsuppressive regimer af CsA-behandlede nyretransplanterede modtagere har omfattet forbedring af hypertension, hyperlipidæmi, glukoseintolerance og, hos børn, acceleration af vækst. At undgå disse steroid-relaterede bivirkninger ville bidrage til at forbedre det langsigtede resultat af transplantaterne. Disse og andre fordele ved steroidabstinenser eller -undgåelse skal afvejes mod den associerede risiko for at fremkalde akut allotransplantatafstødning. Med de nuværende immunsuppressive regimer vil omkring 50 % af transplantaterne desuden være gået tabt inden for 10 år, hovedsageligt på grund af kronisk afstødning eller bivirkningerne af immunsuppressiv terapi. Således har jagten på terapier, der kan inducere specifik immuntolerance - ideelt set via kortsigtede interventioner, der kun vil målrette det patogene immunrespons og efterlade den beskyttende værts immunrespons usvækket - givet en "hellig gral" for transplantationsimmunologer. Vi har nu en række ekstremt kraftige immunsuppressive lægemidler og antistoffer med forskellige virkningsmekanismer, og scenen er sat til et skift fra nuværende kontinuerlig højdosis immunsuppressiv vedligeholdelsesterapi til lav dosis eller ingen vedligeholdelsesimmunsuppression. Faktisk kan ægte tolerance forekomme hos mennesker, f.eks. vellykket knoglemarvstransplantation og patienter med levertransplantater, som er stoppet med immunsuppression efter mange års god funktion.

Det humaniserede IgG monoklonale antistof Campath-1H med et unikt mål CD52 på T, B-lymfocytter og monocytter er blevet brugt til at eliminere lymfocytter fra blodet i mere end en måned hos nyretransplanterede modtagere. På grund af dens potente, men sikre virkning af udtømning af T- og B-celler, er Campath-1H blevet antaget til at give tilstrækkelig immunsuppression, der ville tillade vedligeholdelsesterapi med lavdosis CsA og muligvis omprogrammering af immunsystemet for at fremme toleranceprocesser. Dette er blevet formelt testet hos 31 patienter, der gennemgår den første kadavernyre-allograft. Resultaterne med en gennemsnitlig to års opfølgning har været opmuntrende, 29 patienter havde en god graftfunktion uden at have modtaget vedligeholdelsessteroider. Lignende resultater er opnået for nylig ved at kombinere Campath-1H og fulddosis sirolimus hos nyretransplanterede modtagere. Treogtyve ud af 24 patienter havde god graftfunktion 1 år efter transplantationen. Imidlertid var de fleste patienter på et lipidsænkende middel for at modvirke den hyperlipidæmiske effekt af sirolimus. Det skal også tages i betragtning, at i begge kliniske forsøg forekom akutte afstødningsepisoder tidligt efter transplantation hos 20-25 % af patienterne. For at reducere risikoen for hyperlipidæmi forbundet med den nuværende fulddosis af sirolimus, samtidig med at risikoen for afstødning minimeres, er et kombinationsregime af lavdosis sirolimus og lavdosis MMF værd at undersøge.

På trods af, at Campath-1H immunsuppressive regimer er blevet hævdet at inducere en tilstand med "næsten tolerance", er dette ikke blevet bevist, og der er heller ikke fremlagt beviser for udvikling af vedvarende regulatoriske immunresponser på lang sigt efter transplantation. Karakterisering af fænotypisk og funktionelt adskilte undergrupper af T-regulatoriske celler muligvis genereret selektivt i ikke-afstødende transplantationsmodtagere i Campath-1H-baserede immunsuppressive regimer kan således hjælpe med at finde nye ikke-invasive markører for immunsystemaktivering for at skræddersy immunsuppressive protokoller.

Undersøgelsens mål

Denne prospektive undersøgelse af voksne nyretransplanterede modtagere er designet med følgende formål:

Primær For at sammenligne effekten af ​​Campath-1H, lavdosis sirolimus versus Campath-1H, lavdosis CsA, både ud over lavdosis MMF på fænotypiske og funktionelle profiler af perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) hos nyretransplanterede modtagere i en steroid- gratis kur.

Sekundær

For at sammenligne i de to grupper af nyretransplanterede modtagere 6 og 12 måneder efter Tx:

• Forekomst af akut allotransplantatafstødning
• Tidsforløb for graftfunktion (som serumkreatininkoncentration)
• Tidsforløb for glomerulær filtrationshastighed (GFR)
• Systolisk og diastolisk blodtryk
• Behov for antihypertensiv behandling
• Lipidprofil (kolesterol, triglycerider, HDL)
• Behov for statiner
• Fastende blodsukker og behov for antidiabetika
• 24 timers urinproteinudskillelseshastighed
• Overlevelse af patient og transplantat
• Hyppighed af alvorlige bivirkninger (anuri efter transplantation, større infektioner, cancer, unormale leverfunktionsprøver og unormalt hæmatologisk blodcelletal)

Som en forlængelse af projektet var patienter, der stadig var i studiet 12. måned efter transplantationen, uden biopsibevis for akut eller kronisk afstødning, vedvarende donorspecifik manglende respons og intakt 3. parts respons i MLR, tilstedeværelse af immunregulerende celler i det perifere blod vil gennemgå et program med sekventiel tilbagetrækning af vedligeholdelses-lavdosis immunsuppressive lægemidler.

Randomiseringsgruppe 1 (n=11): Campath-1H, lav dosis sirolimus, lav dosis MMF Disse patienter vil modtage Campath-1H på dag 0 af transplantationen. Lavdosis sirolimus (mål til laveste koncentration på 5-10 ng/ml) og lavdosis MMF (750 mg to gange dagligt) vil blive givet oralt startende på transplantationsdagen (de første par dage gennem nasogastrisk sonde).

Methylprednisolon (500 mg) vil blive administreret intravenøst ​​på dag 0, 1 og 2 efter transplantation.

Den første behandling vil blive udført 30 minutter før dosis af Campath-1H, for at minimere reaktioner på cytokinfrigivelse. Gruppe 2 (n=10): Campath-1H, lav dosis CsA, lav dosis MMF Patienterne vil modtage Campath-1H på dag 0 af transplantationen. Lav dosis CsA (målblod C2-niveau: 450-750 ng/ml) og lav dosis MMF (750 mg to gange dagligt) vil blive givet oralt fra transplantationsdagen (de første par dage gennem nasogastrisk sonde). Methylprednisolon vil blive administreret intravenøst ​​på dag 0 (500 mg), 1 (250 mg) og 2 (125 mg) efter transplantationen.

Den første behandling vil blive udført 30 minutter før dosis af Campath-1H, for at minimere reaktioner på cytokinfrigivelse.

Randomisering vil blive udført på det kliniske forskningscenter for sjælden sygdom Aldo eCele Daccò fra Mario Negri Institute for Pharmacological Research.

Undersøgelsesdesign Alle patienter, der deltager i undersøgelsen, vil blive behandlet i henhold til standardprotokoller, der allerede er i brug på de deltagende centre. En vævsprøve vil blive taget fra nyren lige efter høst fra donoren og ved perkutan nyrebiopsi i slutningen af ​​de 12. måneds opfølgning til morfologisk evaluering. Udover konventionel histologisk undersøgelse. immunfarvning for cytokiner og mulige mediatorer af kronisk nyreskade (ET-1, TGF-β, RANTES) vil blive udført. Kliniske parametre vil blive overvåget mindst hver måned. Funktionel parameter vil blive evalueret ved måned 6 og 12 efter transplantation. Desuden vil blodets CsA C2, blodsirolimus bundniveauer og plasma MMF bundniveauer blive overvåget.

Alle patienter vil gennemgå immunfænotypning af cirkulerende perifere blodleukocytter på forskellige tidspunkter efter transplantationen. Alle patienter vil også gennemgå lymfocytfunktionsassays på forskellige tidspunkter efter transplantationen.

Disse analyser vil blive udført før transplantation, på dag 15 og 30 efter transplantation (eller på tidspunktet for akut afstødning og efter genopretning af transplantatfunktionen), på måned 6, 12 efter transplantation eller på tidspunktet for enhver biopsi pga. kronisk forringelse af graftfunktionen og på tidspunktet for grafttab.

På samme tidspunkt vil cytokinpåvisning i antigenaktiverede T-celler blive målt ved ELISPOT-assay.