Pajzsmirigy kezelési próba

1835 óta, amikor Graves először írta le a pajzsmirigy betegségben előforduló szemelváltozásokat, jelentős irodalom alakult ki a pajzsmirigy-orbitopathia alapvető betegségfolyamatainak, klinikai viselkedésének, természetrajzának és különféle orvosi és sebészeti kezeléseinek vizsgálatáról.

3.1 Patogenezis 11, 12

A T-sejtes válaszban szerepet játszó HLA-DR hisztokompatibilitási lókuszokat összefüggésbe hozták a pajzsmirigy orbitopathiával, de specifikus gént még nem azonosítottak.

Úgy gondolják, hogy a Graves-féle hyperthyreosis, orbitopathia és pretibialis myxoedema esetén a TSH receptorok lehetnek az autoantigének. Valahogy a T-limfociták aktiválódnak, és beszivárognak az orbitális és más lágy szövetekbe. Ez beindítja a citokin felszabadulását, amely az oxigén szabad gyökökkel és a fibrogén növekedési faktorokkal együtt fokozott hidrofil glikozaminoglikán (GAG) szintézishez és pre-adipocita transzformációhoz vezet. Az általános hatás az orbitális izom- és zsírtérfogat növekedése, valamint gyulladásos ödéma, amely végső soron izomfibrózishoz és látóideg-kompresszióhoz vezethet.

3.2 Patológia

A kórszövettani jellemzők korrelálnak a pajzsmirigy-orbitopathia immunogenetikai elméletével. Az extraokuláris izmokat limfociták, makrofágok, plazmasejtek és hízósejtek infiltrálják. Hidrofil mukopoliszacharidok rakódnak le, amelyek elválasztják az izomkötegeket és -rostokat. A későbbi szakaszokban fibrózis és izomdegeneráció figyelhető meg zsírpótlással.

3.3 Klinikai jellemzők

Szakirodalmi áttekintés és a University of Columbia Orbital Clinic tapasztalata alapján, amely 1976 és 2002 között több mint 2000 esetet látott.

1. A betegség aktivitásának mutatói (nagyrészt szubjektív)

   • A kezdet és a progresszió élessége

     • Akut (egy héten belül) vagy szubakut (3 hónapon belül vagy 3 hónap alatt) vagy krónikus kezdet (3 hónapon túl)
     • Lassú vagy gyors fejlődés (progresszió)

   • Szubjektív tünetek

     • Spontán retrobulbáris fájdalom
     • Fájdalom az extraokuláris mozgás során

   • A lágyszövetek jellemzői

     - A páciens által észlelt duzzanat, injekció és kemózis

   • A tünetek és jelek betegértékelése - Ugyanaz, jobb vagy rosszabb

2. A betegség súlyosságának és kiterjedésének mutatói (nagyrészt objektív)

   • A fedő és a kötőhártya duzzanata
   • Extraokuláris izomműködés
   • Proptózis
   • A látóideg működése
   • Képalkotó változások az orbitális szövetekben A pajzsmirigy orbitopathia NOSPECS osztályozása 13,14 nem ad egyértelmű képet a betegség aktivitásáról és súlyosságáról. Nem irányítja a prognózist és a kezelést, ezért elhagyják a fenti értékelést, amely kifejezetten olyan mutatókat vizsgál, amelyek lehetővé teszik annak megítélését, hogy a betegség aktív-e, és mennyire súlyos.

Egy ilyen értékelés alapján a kezelési algoritmus megfogalmazható:

3.4 Jelenlegi kezelés

Bár a pajzsmirigy orbitopathia pontos etiológiája és patofiziológiája továbbra sem tisztázott, a betegségről ismertek autoimmun mechanizmus működésére utalnak 1,2. A betegség kezdeti szakaszát klinikai gyulladásos változások jellemzik, majd nyugalom követi, mely során a cicatricialis és perzisztens orbitális térfogatváltozások kifejezettebbek. Ebben az utóbbi fázisban a műtét önmagában enyhíti a tüneteket. Ezen végstádiumú fejlemények elkerülése érdekében a betegséget az aktív szakaszban kell kezelni.

A pajzsmirigy-orbitopathia kezelésében a közelmúltban az aktív betegség intravénás pulzáló metilprednizolon 1,3-8-cal történő kezelése volt. Ez az orális szteroidoktól való elszakadás abból a vágyból fakad, hogy elkerüljék a hosszan tartó orális szteroidhasználat számos ismert szövődményét, valamint az orális szteroidok alkalmazásának észlelt alacsonyabb sikerarányát. Marcocci és munkatársai 9 2001 augusztusában publikáltak egy prospektív, egyszeresen vak, randomizált vizsgálat eredményeit, amely az intravénás vagy orális glükokortikoidok hatékonyságát és tolerálhatóságát hasonlította össze orbitális sugárterápiával kombinálva súlyos Graves-féle szemészeti betegség kezelésében. Ez és más tanulmányok azt találták, hogy mindkét kezelés hatásos volt (60-85% javulást mutat) az intravénás adagolás mellett, ami alacsonyabb mellékhatásokkal járt. 3,4,5,6,7,9 Smith és Rosenbaum egy másik kezelésről számolt be a British Journal of Ophthalmology 10-ben. Leírták az orális metotrexát alkalmazását a nem fertőző orbitális gyulladásos betegségek kezelésében. Vizsgálatukban 3 olyan beteget vontak be, akiknek renitáns pajzsmirigy-orbitopathiája volt, akiket korábban orális prednizolonnal, besugárzással és műtéti dekompresszióval kezeltek. Ketten még mindig orális prednizolont kaptak, amikor elkezdték az orális metotrexátot. Mind a 3 klinikai előnyt mutatott, és a 2 kezdetben szintén szteroidot szedő végül abbahagyta a szteroidhasználatot. A jó válasz valószínűleg annak tudható be, hogy a metotrexát T-sejt-gátló hatásával különösen kortikoszteroiddal együtt alkalmazva sikerült megállítani a betegség folyamatát.

A progresszíven súlyosbodó, közepesen súlyos vagy súlyos betegségben szenvedők jelenlegi kezelése az orvosi dekompresszió kortikoszteroiddal ciklosporinnal vagy anélkül, vagy immunszuppresszív szerekkel, például metotrexáttal, ciklofoszfamiddal vagy azatioprinnal adjuváns terápiaként. Ez utóbbi szerek alkalmazását nem tanulmányozták alaposan. A lágyrész-gyulladás és az orbitális torlódás enyhülése után a mechanikai problémák műtéti orvoslása következik.

A sugárterápia szerepe továbbra is tisztázatlan 15. Gorman és munkatársai prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek a Graves-féle oftalmopátia orbitális sugárterápiájáról, amely nem mutatott kedvező terápiás hatást 16. A vizsgálat azonban hibás volt a széles betegbevonási kritériumok és a sugárterápia megkezdése miatt a betegség különböző szakaszaiban. Más tanulmányok a sugárterápia hatékony alkalmazásáról számoltak be a Graves-féle ophthalmopathia kezelésében. Mourits randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végzett, amely kimutatta, hogy a külső sugárnyaláb besugárzás javította a szem motilitását enyhe vagy közepesen súlyos betegségben szenvedő betegeknél 17.

Javasoljuk, hogy az aktív, közepesen súlyos és súlyos pajzsmirigy-orbitopathia agresszívabban kezelhető intravénás pulzáló metilprednizolon és orális metotrexát alkalmazásával a betegség folyamatának jobb stabilizálása és a cicatricialis vagy kompressziós események megelőzése érdekében. A kérdés, amelyre ez a tanulmány meg kíván válaszolni, az, hogy ez jobb kezelési lehetőség-e a jelenlegi kezeléshez képest a hatékonyság és a biztonság szempontjából. Az antitest és a vizelet GAG-szintjének felmérése információkat szolgáltat a kezelés alatti szérum- és vizeletprofilokról. Korábban már beszámoltunk a pajzsmirigy-autoantitestek és az oftalmopathia közötti összefüggésekről 18. A tanulmány 3 Tesla MRI-t is használ majd az ázsiai populációra vonatkozó normatív értékek (MDI és PVR) meghatározására, valamint a pajzsmirigyhez kapcsolódó orbitopathia mennyiségi változásainak értékelésére. Ez keretet biztosít más multimodalitású terápia tanulmányozásához, beleértve a T-sejt-szuppressziót, a specifikus immunglobulinokat és az antifibroblaszt ágenseket.

4. TANULMÁNYI CÉL

A tanulmány célja a kombinált intravénás szteroid és orális metotrexát hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata aktív, közepesen súlyos vagy súlyos pajzsmirigy-orbitopathiában szenvedő betegek kezelésében. Az ezzel a céllal tervezett prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos, kontrollált klinikai vizsgálat hasznos információkkal szolgál majd a jövőbeni multimodalitási vizsgálatok támogatásához. Ez a koncepció a reumatológiai rendellenességek kezelésének tendenciáján alapul, ahol a korai agresszív, célzott multimodalitású terápia javította a kezelést. A tanulmány eredményei a British Columbia Egyetemen tervezett sugárterápiás vizsgálatot is kiegészítik