A rostafuroxin vérnyomáscsökkentő hatása a lozartánnal összehasonlítva meghatározott génmutációt hordozó hipertóniás betegekben
Különböző dózisú rosztafuroxin vérnyomáscsökkentő hatása lozartánnal összehasonlítva, irodai és ambuláns vérnyomásméréssel értékelve egy speciális genetikai profil alapján kiválasztott hipertóniás populációban
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az iparosodott országokban a világ felnőtt lakosságának körülbelül 30%-át érinti a magas vérnyomás. Az emelkedett artériás nyomás a szív- és érrendszeri halálozás fő oka, és a nemzetközi irányelvek hangsúlyozzák a vérnyomás csökkentésének előnyeit. A jelenlegi vérnyomáscsökkentő stratégiák 20-30%-kal csökkenthetik a hipertóniás betegek kardiovaszkuláris kockázatát, ha ezt a hatékonyságot klinikai vizsgálatokban mérik a placebóval összehasonlítva. Nem áll rendelkezésre pontos világméretű becslés ennek a hatékonyságnak a betegteher és az egészségügyi ellátás költségei tekintetében sem; egy friss elemzés azonban azt sugallja, hogy a magas vérnyomással összefüggő kardiovaszkuláris szövődmények világszerte 1000 milliárd dollár körüli költséget jelentenek. Ezért a magas vérnyomás diagnosztikájának és kezelésének hatékony fejlesztése járulhat hozzá a legjelentősebb mértékben a kardiovaszkuláris mortalitás és a magas vérnyomás szövődményeinek kezelésével járó globális költségek csökkentéséhez.
A legtöbb klinikai vizsgálat, amelyet azzal a céllal végeztek, hogy bemutassák a szisztolés vérnyomás csökkenését hipertóniás betegekben, azt mutatják, hogy a szisztolés vérnyomás csökkenése független a vizsgált gyógyszerek osztályától, mint a vizelethajtók, β-blokkolók, Ca-csatorna-blokkolók vagy RAS-gátlók. úgy tűnik, hogy nagyjából ugyanolyan hatásfokúak. Ezeket az eredményeket érvként használták fel annak alátámasztására, hogy a vérnyomáscsökkentő terápia hatékonysága a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésében a vérnyomásesés mértékétől függ, nem pedig a gyógyszer hatásmechanizmusától. Ez a nézet ellentétben áll azzal a jól bevált elképzeléssel, hogy az egyéb kardiovaszkuláris betegségek másodlagos prevenciós képessége különbözik ezekben a gyógyszercsoportokban, a szívelégtelenség vagy a stroke megelőzésében azonban kisebb különbség van a Ca antagonista és a többi gyógyszercsoport között.
Ezen túlmenően, a hipertónia genetikai vizsgálatára vonatkozó újabb eredmények, valamint a hipertónia és kardiovaszkuláris szövődményeinek patofiziológiájára vonatkozó korábbi adatok összhangban állnak azzal az elképzeléssel, hogy számos heterogén genetikai-molekuláris mechanizmus együttesen alakítja ki a primer hipertónia meglehetősen egységes klinikai képét. A gyógyszerek kis molekulák, amelyek hatásukat nagyobb molekulákkal (fehérjékkel) való kölcsönhatás révén fejtik ki, amelyek funkciója vagy reakcióképessége betegenként változhat, mivel az őket kódoló génen belüli eltérések mutatkoznak. Ezért logikus az a feltételezés, hogy ennek az eltérő kölcsönhatásnak a következménye akár a vérnyomás csökkentésében, akár a kardiovaszkuláris kockázat megelőzésében betegenként változhat, az adott betegben érintett fehérjék sajátos funkciója szerint.
A rostafuroxint egy olyan kutatási program során választották ki, amelynek célja olyan új vérnyomáscsökkentő vegyületek szintézise és szelekciója volt, amelyek képesek megzavarni a Na tubuláris reabszorpcióban fellépő rendellenességeket, amelyek esszenciális (vagy genetikai) magas vérnyomáshoz vezető humorális és/vagy genetikai mechanizmusok miatt következnek be. A milánói hipertóniás patkánytörzsön (MHS) végzett számos tanulmány, amely elsődleges veseelváltozást mutatott a nátriumkiválasztás képességében és megemelkedett a vérnyomásban, azt mutatta, hogy a Rostafuroxin egyértelműen képes visszaállítani ezeket a változásokat, csökkentve a szisztémás vérnyomást.
A rostafuroxin szelektíven befolyásolja a Na-K pumpa működési rendellenességeit, anélkül, hogy befolyásolná a vérnyomás szabályozásában vagy a hormonális homeosztázisban részt vevő egyéb receptorokat. Nanomoláris koncentrációban a rostafuroxin csökkenti a vesesejttenyészetekben kiváltott Na-K pumpa hiperaktivációt, akár nanomoláris ouabain-koncentrációkkal történő inkubációval, akár az adducin „hipertóniás” variánsával történő sejttranszfekcióval.
Hasonlóképpen, 1 μg/kg-nál kevesebb rostafuroxin képes teljesen normalizálni mind a vérnyomást, mind a megnövekedett vese Na-K pumpa aktivitását alacsony dózisú ouabain krónikus infúziójával hipertóniává tett patkányokban. A rostafuroxin vérnyomáscsökkentő hatása hosszan tartó, mivel a szájon át történő alkalmazás után 24 órával még mindig fennáll. Nem jár együtt a pulzusszám változásával. Ezenkívül a rostafuroxin hosszú távú vérnyomáscsökkentő hatása nem kapcsolódik a plazma káliumszintjének, a RAAS-nak, az inzulinrezisztenciának, a plazma lipidprofiljának és az urikémiának a megváltozásához. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vese nátrium-kezelésének normalizálódását, amelyet ez a vegyület idéz elő, nem kísérik a diuretikumok tipikus mellékhatásai, mint például: hypokaliemia, megnövekedett plazma renin-, aldoszteron-, triglicerid- és húgysavszint, vagy inzulinrezisztencia.
Az EO és a mutáns adducin megnövekedett szintje a magas vérnyomáshoz kapcsolódó szervi szövődményekhez, nevezetesen a szívhipertrófiához és a veseelégtelenség felé történő progresszióhoz kapcsolódik. Patkányokban szív- és vese-hipertrófiát váltanak ki krónikus ouabain infúzióval. A rostafuroxin megakadályozza az ouabain által kiváltott szervi hipertrófiát.
A rostafuroxin magas biztonsági arányt mutatott a toxikológiai vizsgálatok során, és a korábbi klinikai vizsgálatok során jól tolerálták.
A mutált adducinnal és megnövekedett EO plazmaszinttel rendelkező betegek számos funkcionális, hormonális és biokémiai tulajdonsággal rendelkeznek az MHS patkányokhoz képest, ezért a Rostafuroxin első számú kezelési mód lehet azoknál a betegeknél, akik specifikus génmutációt hordoznak és magas artériás vérnyomást mutatnak.
Az előzetes elméleti bizonyítási vizsgálatok kimutatták, hogy a Rostafuroxin képes csökkenteni az artériás vérnyomást ilyen betegeknél.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Krakow, Lengyelország, 31-202
- Institute of Cardiology, Department of Coronary Disease, Jagiellonian University
-
Krakow, Lengyelország, 31-501
- Institute of Cardiology, I Department of Cardiology and Hypertension, Jagiellonian University
-
Krakow, Lengyelország, 31-501
- Internal Medicine and Gerontology, Jagiellonian University Medical College
-
Poznan, Lengyelország, 01-848
- Institute of Cardiology, Department of Hypertension, University of Medical Sciences
-
Warsaw, Lengyelország, 04-628
- The Cardinal Stefan Wyszynski Institute of Cardiology - Arterial Hypertension Clinic
-
-
-
-
-
Arezzo, Olaszország, 52100
- U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Donato
-
Bologna, Olaszország, 40138
- U.O Nefrologia, Dialisi e Ipertensione, Policlinico S. Orsola-Malpighi
-
Catanzaro, Olaszország, 88100
- Cattedra di Medicina Interna, U.O. Malattie Cardiovascolari, Policlinico Universitario Campus Germaneto
-
Isernia, Olaszország, 86170
- Centro per l'Ipertensione, Ospedale F. Veneziale
-
L'Aquila, Olaszország, 67100
- U.O.C. di Medicina Interna Universitaria 1, Ospedale San Salvatore
-
Livorno, Olaszország, 57100
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Spedali Riuniti
-
Milano, Olaszország, 20132
- Divisione di Nefrologia, Dialisi e Ipertensione Ospedale San Raffaele
-
Milano, Olaszország, 20142
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo
-
Padova, Olaszország, 35128
- Clinica Medica 3, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
-
Ravenna, Olaszország, 48100
- Reparto Emodialisi, Clinica "Domus Nova"
-
Rimini, Olaszország, 47900
- Nefrologia e Dialisi, Ospedale Infermi
-
Sassari, Olaszország, 07100
- Centro per l'Ipertensione, A.S.L. n° 1
-
Teramo, Olaszország, 64100
- U.O. Nefrologia e Dialisi Presidio Ospedaliero "Giuseppe Mazzini"
-
Torino, Olaszország, 10126
- Centro Ipertensione Arteriosa, SCU Medicina Interna 4, A.O.U. San Giovanni Battista
-
-
Bologna
-
Imola, Bologna, Olaszország, 40026
- Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "S. Maria della Scaletta"
-
-
Parma
-
Borgo Val di Taro, Parma, Olaszország, 43023
- Ospedale "Santa Maria"
-
-
Taranto
-
Manduria, Taranto, Olaszország, 74024
- Divisione di Cardiologia e UTIC Ospedale "Marianna Giannuzzi"
-
-
Venezia
-
Mestre, Venezia, Olaszország, 30174
- Reparto di Emodialisi, Ospedale dell'Angelo
-
-
-
-
-
Dublin, Írország, 15
- James Connolly memorial Hospital
-
Dublin, Írország, 9
- Clinical research centre, Beaumont Hospital
-
-
Galway
-
Ballinasloe, Galway, Írország
- Portiuncula Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Az írásos beleegyező nyilatkozat aláírása, beleértve a genotípus-elemzésre vonatkozó tájékozott hozzájárulást.
- Naiv hipertóniás beteg (új diagnosztizált beteg, korábban soha nem kezelték).
- Dokumentált enyhe és közepesen súlyos artériás hipertónia: az SBP 140 és 169 Hgmm között, a DBP pedig 85 és 100 Hgmm között volt;
- Legalább egy mutált genotípus vagy genotípusok kombinációja, amely megfelel a protokollban megadott listának.
Kizárási kritériumok:
- Másodlagos vagy súlyos vagy rosszindulatú magas vérnyomás ismert okai;
- Jelentős vese- vagy májbetegség;
- Tiltott gyógyszeres kezelést igénylő szívbetegség vagy szívizominfarktus az elmúlt 6 hónapban;
- pitvarfibrilláció vagy teljes kamrai köteg ágblokk;
- 240 msec-nél nagyobb elsőfokú AV-blokk;
- A bal kamrai hipertrófia elektrokardiográfiás bizonyítéka;
- terhes vagy szoptató nők vagy fogamzóképes korú nők, akik nem szednek fogamzásgátló gyógyszert, vagy nem alkalmaznak kettős fogamzásgátló módszert;
- Egyidejű terápia olyan gyógyszerekkel, amelyek befolyásolhatják a vérnyomást;
- Diabetes mellitus (éhgyomri plazma glükóz > 125 mg/dl);
- Statin kezelés.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: VÉLETLENSZERŰSÍTETT
- Beavatkozó modell: PÁRHUZAMOS
- Maszkolás: NÉGYSZERES
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: Rostafuroxin 6 mikrogramm kapszula
1 kapszula ROSTAFUROXIN (6 mikrogramm) naponta egyszer reggeli előtt.
|
6 mikrogrammos kapszula
Más nevek:
50 mikrogramm kapszula
Más nevek:
500 mikrogramm kapszula
Más nevek:
|
|
KÍSÉRLETI: Rostafuroxin 50 mikrogramm kapszula
1 kapszula ROSTAFUROXIN (50 mikrogramm) naponta egyszer reggeli előtt.
|
6 mikrogrammos kapszula
Más nevek:
50 mikrogramm kapszula
Más nevek:
500 mikrogramm kapszula
Más nevek:
|
|
KÍSÉRLETI: Rostafuroxin 500 mikrogramm
1 kapszula ROSTAFUROXIN (500 mikrogramm) naponta egyszer reggeli előtt.
|
6 mikrogrammos kapszula
Más nevek:
50 mikrogramm kapszula
Más nevek:
500 mikrogramm kapszula
Más nevek:
|
|
KÍSÉRLETI: 50 mg lozartán kapszulázva
1 kapszula 1 cpr 50 mg lozartánt tartalmaz naponta egyszer reggeli előtt.
|
50 mg lozartán naponta egyszer
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Szisztolés vérnyomás
Időkeret: A kezelés 9. hete a kiindulási értékhez képest
|
Az automata ülő és álló SBP-t és DBP-t az orvos rögzíti a kiinduláskor (két vizit), valamint a kezelés 2., 5. és 9. hetén. ülés: miután a beteg legalább 10 percet pihent egy csendes szobában. Öt egymást követő ülő vérnyomásmérés van, a leolvasások között 30-60 másodperces időközzel; az utolsó három ülő BP átlagát kell használni. Az álló vérnyomást kétszer kell megmérni, közvetlenül azután, hogy a beteg felvette az álló helyzetet. |
A kezelés 9. hete a kiindulási értékhez képest
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Diasztolés vérnyomás
Időkeret: Kiindulási állapot (két vizit), majd a kezelés 2., 5. és 9. hetében
|
A diasztolés vérnyomásméréseket a fent leírtak szerint a szisztolés vérnyomásmérésekkel azonos időpontokban kell elvégezni.
|
Kiindulási állapot (két vizit), majd a kezelés 2., 5. és 9. hetében
|
|
A szisztolés vérnyomás mélypont-csúcs aránya
Időkeret: 24 órán keresztül ABPM
|
Az ambuláns vérnyomás-monitorozást (ABPM) a kiindulási állapot 24 órájában és a kezelés 9. hetében végezzük.
A felolvasások központosítva lesznek.
Az adatok értelmezéséért a Core Laboratory lesz a felelős.
|
24 órán keresztül ABPM
|
|
Nemkívánatos eseményekkel járó résztvevők száma
Időkeret: a teljes vizsgálati időszak és a követés (30 nap) alatt
|
Az összes nemkívánatos eseményt rögzítik, és a megoldásukig nyomon követik.
A nemkívánatos események számát minden kezelési csoportban kiszámítják, beleértve az egyedi események gyakoriságát és a nemkívánatos eseményekkel járó betegek számát.
A nemkívánatos eseményeket a betegek spontán bejelentése és számos szabványos biztonsági eljárás alapján gyűjtik össze: azaz az EKG-k rögzítését, a standard vérkémiai és hematológiai vizsgálatokat, amelyeket a kezelés előtt, alatt és végén végeznek.
|
a teljes vizsgálati időszak és a követés (30 nap) alatt
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Tanulmányi szék: Jan A Staessen, MD PhD, Laboratory of Hypertension, University of Leuven, B-3000 Leuven - BELGIUM
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (VÁRHATÓ)
A tanulmány befejezése (VÁRHATÓ)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (BECSLÉS)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (BECSLÉS)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- PST 2238-DM-10-001
- 2010-022073-34 (EUDRACT_NUMBER)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .