Efecto antihipertensivo de la rostafuroxina en comparación con losartán en pacientes hipertensos con mutaciones genéticas específicas
Efecto antihipertensivo de diferentes dosis de rostafuroxina en comparación con losartán, evaluado mediante monitorización ambulatoria y de consulta de la presión arterial en una población hipertensa seleccionada según un perfil genético específico
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Alrededor del 30% de la población adulta mundial se ve afectada por la hipertensión en los países industrializados. La presión arterial elevada es la principal causa de mortalidad cardiovascular y las guías internacionales enfatizan los beneficios de reducir la presión arterial. Las estrategias antihipertensivas actuales pueden reducir en un 20-30% el riesgo cardiovascular de los pacientes hipertensos cuando esta eficacia se mide en ensayos clínicos en comparación con placebo. No se dispone de una estimación mundial precisa de esta eficacia tanto en términos de carga para el paciente como de costes sanitarios; sin embargo, un análisis reciente sugiere que el costo mundial de las complicaciones cardiovasculares asociadas a la hipertensión es de alrededor de 1.000 billones de dólares. Por lo tanto, la mejora efectiva en el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión puede brindar la contribución más significativa a la disminución de la mortalidad cardiovascular y la reducción de los costos mundiales asociados al tratamiento de las complicaciones de la hipertensión.
La mayoría de los ensayos clínicos, realizados con el objetivo de demostrar una reducción de la presión arterial sistólica en pacientes hipertensos, muestran que la reducción de la presión arterial sistólica es independiente de la clase de fármacos probados como diuréticos, bloqueadores β, bloqueadores de los canales de Ca o inhibidores de RAS parecen tener aproximadamente la misma eficacia. Estos hallazgos se han utilizado como argumento para apoyar la idea de que la eficacia de la terapia antihipertensiva para reducir el riesgo cardiovascular depende de la magnitud de la caída de la presión arterial más que del mecanismo de acción del fármaco. Este punto de vista contrasta con la noción bien establecida de que la capacidad de prevención secundaria en otras enfermedades cardiovasculares difiere entre estas clases de fármacos con una diferencia menor en la prevención de insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular entre el antagonista de Ca y las otras clases de fármacos.
Además, los hallazgos recientes sobre la genética de la hipertensión, junto con los datos previos sobre la fisiopatología de la hipertensión y sus complicaciones cardiovasculares, son consistentes con la noción de que una variedad de mecanismos genético-moleculares heterogéneos concurren para desarrollar el cuadro clínico bastante uniforme de la hipertensión primaria. Los fármacos son moléculas pequeñas que producen sus efectos al interactuar con moléculas más grandes (proteínas) cuya función o reactividad puede variar de un paciente a otro debido a las variaciones dentro del gen que los codifica. Por lo tanto, es lógico postular que la consecuencia de esta diferente interacción, ya sea en términos de reducción de la presión arterial o de prevención del riesgo cardiovascular, puede variar de un paciente a otro según la función peculiar de las proteínas involucradas en un paciente determinado.
La rostafuroxina fue seleccionada durante un programa de investigación destinado a sintetizar y seleccionar nuevos compuestos antihipertensivos capaces de interferir con anomalías en la reabsorción tubular de Na debidas a mecanismos humorales y/o genéticos que conducen a la hipertensión esencial (o genética). Muchos estudios realizados en la cepa de ratas hipertensas de Milán (MHS), que presentaban una alteración renal primaria en la capacidad de excretar sodio y aumento de los niveles de presión arterial, mostraron una clara capacidad de Rostafuroxina para revertir estas alteraciones, reduciendo la presión arterial sistémica.
La rostafuroxina interfiere selectivamente con la bomba Na-K corrigiendo sus anomalías funcionales sin interferir con otros receptores implicados en la regulación de la presión arterial o la homeostasis hormonal. A una concentración nanomolar, la rostafuroxina reduce la hiperactivación de la bomba Na-K inducida en cultivos de células renales mediante incubación con concentraciones nanomolares de uabaína o transfección celular con la variante "hipertensiva" de aducina.
De manera similar, menos de 1 μg/kg de rostafuroxina es capaz de normalizar por completo tanto la presión arterial como el aumento de la actividad de la bomba renal de Na-K en ratas hipertensas por una infusión crónica de dosis bajas de ouabaína. El efecto antihipertensivo de la rostafuroxina es duradero ya que continúa presente 24 horas después de la administración oral. No está asociado con cambios en la frecuencia cardíaca. Además, la actividad antihipertensiva a largo plazo de rostafuroxina no está asociada con alteraciones del potasio plasmático, SRAA, resistencia a la insulina, perfil lipídico plasmático y uricemia. Estos hallazgos indican que la normalización del manejo renal de sodio provocada por este compuesto no se acompaña de los efectos secundarios típicos de los diuréticos, tales como: hipopotasemia, aumento de los niveles plasmáticos de renina, aldosterona, triglicéridos y ácido úrico, o resistencia a la insulina.
Los niveles elevados de EO y la aducina mutada están asociados con las complicaciones orgánicas relacionadas con la hipertensión, a saber, la hipertrofia cardíaca y la progresión hacia la insuficiencia renal. La hipertrofia cardíaca y renal se induce en ratas mediante infusión crónica de ouabaína. La rostafuroxina previene la hipertrofia de órganos inducida por la uabaína.
Rostafuroxina ha mostrado un alto índice de seguridad en estudios toxicológicos y fue bien tolerado en ensayos clínicos previos.
Los pacientes con aducina mutada y niveles plasmáticos elevados de EO comparten muchas características funcionales, hormonales y bioquímicas con las ratas MHS, por lo que la rostafuroxina podría convertirse en el tratamiento de primera elección en pacientes con mutaciones genéticas específicas y niveles elevados de presión arterial.
Los estudios preliminares de prueba de concepto han demostrado la capacidad de la rostafuroxina para reducir los niveles de presión arterial en tales pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Dublin, Irlanda, 15
- James Connolly memorial Hospital
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Dublin, Irlanda, 9
- Clinical research centre, Beaumont Hospital
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Galway
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Ballinasloe, Galway, Irlanda
- Portiuncula Hospital
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Arezzo, Italia, 52100
- U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Donato
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Bologna, Italia, 40138
- U.O Nefrologia, Dialisi e Ipertensione, Policlinico S. Orsola-Malpighi
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Catanzaro, Italia, 88100
- Cattedra di Medicina Interna, U.O. Malattie Cardiovascolari, Policlinico Universitario Campus Germaneto
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Isernia, Italia, 86170
- Centro per l'Ipertensione, Ospedale F. Veneziale
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L'Aquila, Italia, 67100
- U.O.C. di Medicina Interna Universitaria 1, Ospedale San Salvatore
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Livorno, Italia, 57100
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Spedali Riuniti
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Milano, Italia, 20132
- Divisione di Nefrologia, Dialisi e Ipertensione Ospedale San Raffaele
-
Milano, Italia, 20142
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo
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Padova, Italia, 35128
- Clinica Medica 3, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
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Ravenna, Italia, 48100
- Reparto Emodialisi, Clinica "Domus Nova"
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Rimini, Italia, 47900
- Nefrologia e Dialisi, Ospedale Infermi
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Sassari, Italia, 07100
- Centro per l'Ipertensione, A.S.L. n° 1
-
Teramo, Italia, 64100
- U.O. Nefrologia e Dialisi Presidio Ospedaliero "Giuseppe Mazzini"
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Torino, Italia, 10126
- Centro Ipertensione Arteriosa, SCU Medicina Interna 4, A.O.U. San Giovanni Battista
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Bologna
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Imola, Bologna, Italia, 40026
- Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "S. Maria della Scaletta"
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Parma
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Borgo Val di Taro, Parma, Italia, 43023
- Ospedale "Santa Maria"
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Taranto
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Manduria, Taranto, Italia, 74024
- Divisione di Cardiologia e UTIC Ospedale "Marianna Giannuzzi"
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Venezia
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Mestre, Venezia, Italia, 30174
- Reparto di Emodialisi, Ospedale dell'Angelo
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Krakow, Polonia, 31-202
- Institute of Cardiology, Department of Coronary Disease, Jagiellonian University
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Krakow, Polonia, 31-501
- Institute of Cardiology, I Department of Cardiology and Hypertension, Jagiellonian University
-
Krakow, Polonia, 31-501
- Internal Medicine and Gerontology, Jagiellonian University Medical College
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Poznan, Polonia, 01-848
- Institute of Cardiology, Department of Hypertension, University of Medical Sciences
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Warsaw, Polonia, 04-628
- The Cardinal Stefan Wyszynski Institute of Cardiology - Arterial Hypertension Clinic
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Firma de un consentimiento informado por escrito, incluido el consentimiento informado sobre el análisis del genotipo.
- Paciente hipertenso naive (paciente nuevo diagnosticado, nunca tratado antes).
- Hipertensión arterial leve a moderada documentada: PAS comprendida entre 140 y 169 mmHg y PAD entre 85 y 100 mmHg;
- Presencia de al menos un genotipo mutado o combinación de genotipos correspondiente a la lista proporcionada en el protocolo.
Criterio de exclusión:
- Causas conocidas de hipertensión secundaria, grave o maligna;
- Enfermedad renal o hepática significativa;
- Enfermedad cardíaca que requiera tratamiento farmacológico prohibido o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses;
- Fibrilación Auricular o Bloqueo Completo de Rama del Haz Ventricular;
- Bloqueo AV de primer grado superior a 240 mseg;
- Evidencia electrocardiográfica de hipertrofia ventricular izquierda;
- Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres en edad fértil que no toman medicamentos anticonceptivos o no utilizan un método anticonceptivo doble;
- Terapia concomitante con medicamentos que pueden afectar la presión arterial;
- Diabetes mellitus (glucosa plasmática en ayunas > 125 mg/dl);
- Tratamiento con estatinas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: CUADRUPLICAR
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Rostafuroxina 6 microgramos cápsulas
1 cápsula de ROSTAFUROXINA (6 microgramos) una vez al día antes del desayuno.
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Cápsulas de 6 microgramos
Otros nombres:
Cápsulas de 50 microgramos
Otros nombres:
Cápsulas de 500 microgramos
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Rostafuroxina 50 microgramos cápsulas
1 cápsula de ROSTAFUROXINA (50 microgramos) una vez al día antes del desayuno.
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Cápsulas de 6 microgramos
Otros nombres:
Cápsulas de 50 microgramos
Otros nombres:
Cápsulas de 500 microgramos
Otros nombres:
|
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EXPERIMENTAL: Rostafuroxina 500 microgramos
1 cápsula de ROSTAFUROXINA (500 microgramos) una vez al día antes del desayuno.
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Cápsulas de 6 microgramos
Otros nombres:
Cápsulas de 50 microgramos
Otros nombres:
Cápsulas de 500 microgramos
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Losartán 50 mg encapsulado
1 cápsula que contiene una cpr de Losartan 50 mg una vez al día antes del desayuno.
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Losartán 50 mg una vez al día
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Presión arterial sistólica
Periodo de tiempo: Semana 9 de tratamiento frente al inicio
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El médico registrará la PAS y la PAD de forma automática sentado y de pie al inicio (dos visitas) y en las semanas 2, 5 y 9 de tratamiento. sentado: después de que el paciente haya descansado durante al menos 10 minutos en una habitación tranquila. Hay cinco lecturas de PA sentadas consecutivas con un intervalo de 30 a 60 segundos entre las lecturas; se utilizará la media de las últimas tres sesiones de BP. La PA de pie se mide dos veces inmediatamente después de que el paciente asume la posición de pie. |
Semana 9 de tratamiento frente al inicio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Presión arterial diastólica
Periodo de tiempo: Inicial (dos visitas) y luego a la semana 2, 5 y 9 de tratamiento
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Las mediciones de la presión arterial diastólica se realizarán al mismo tiempo que las mediciones de la presión arterial sistólica, como se describe anteriormente.
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Inicial (dos visitas) y luego a la semana 2, 5 y 9 de tratamiento
|
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Relación mínima-máxima en la presión arterial sistólica
Periodo de tiempo: A lo largo de 24 horas MAPA
|
La monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) se realizará a lo largo de 24 horas al inicio y en la semana 9 de tratamiento.
Las lecturas serán centralizadas.
El Laboratorio Núcleo estará a cargo de la interpretación de los datos.
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A lo largo de 24 horas MAPA
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: durante todo el periodo de estudio y seguimiento (30 días)
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Todos los Eventos Adversos serán registrados y seguidos hasta su resolución.
Se calculará el número de eventos adversos en cada grupo de tratamiento, incluidas las frecuencias de eventos únicos y el número de pacientes con eventos adversos.
Los EA se recopilarán en informes espontáneos por parte de los pacientes y una serie de procedimientos de seguridad estándar: es decir, registro de ECG, química sanguínea estándar y hematología, realizados antes, durante y al final del período de tratamiento.
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durante todo el periodo de estudio y seguimiento (30 días)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Jan A Staessen, MD PhD, Laboratory of Hypertension, University of Leuven, B-3000 Leuven - BELGIUM
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ANTICIPADO)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- PST 2238-DM-10-001
- 2010-022073-34 (EUDRACT_NUMBER)
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