Przeciwnadciśnieniowe działanie rostafuroksyny w porównaniu z losartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z określonymi mutacjami genów
Działanie przeciwnadciśnieniowe różnych dawek rostafuroksyny w porównaniu z losartanem, oceniane za pomocą gabinetowego i ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi w populacji z nadciśnieniem tętniczym dobranej zgodnie z określonym profilem genetycznym
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Około 30% światowej populacji dorosłych cierpi na nadciśnienie w krajach uprzemysłowionych. Podwyższone ciśnienie tętnicze jest główną przyczyną śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, a międzynarodowe wytyczne podkreślają korzyści płynące z obniżenia ciśnienia krwi. Obecne strategie leczenia hipotensyjnego mogą zmniejszyć o 20-30% ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, gdy skuteczność ta jest mierzona w badaniach klinicznych w porównaniu z placebo. Dokładne ogólnoświatowe oszacowanie tej skuteczności zarówno pod względem obciążenia pacjentów, jak i kosztów opieki zdrowotnej nie jest dostępne; jednak niedawna analiza sugeruje, że ogólnoświatowy koszt powikłań sercowo-naczyniowych związanych z nadciśnieniem wynosi około 1 000 miliardów dolarów. Dlatego skuteczna poprawa diagnostyki i leczenia nadciśnienia tętniczego może w największym stopniu przyczynić się do zmniejszenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i zmniejszenia ogólnoświatowych kosztów związanych z leczeniem powikłań nadciśnienia tętniczego.
Większość badań klinicznych, przeprowadzonych w celu wykazania obniżenia skurczowego ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, pokazuje, że obniżenie skurczowego ciśnienia krwi jest niezależne od klasy badanych leków, jak leki moczopędne, β-adrenolityki, blokery kanałów Ca czy inhibitory RAS wydają się mieć mniej więcej taką samą skuteczność. Odkrycia te zostały wykorzystane jako argument na poparcie poglądu, że skuteczność terapii hipotensyjnej w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego zależy raczej od wielkości spadku ciśnienia tętniczego niż od mechanizmu działania leku. Pogląd ten kontrastuje z dobrze ugruntowanym poglądem, że zdolność prewencji wtórnej w innych chorobach sercowo-naczyniowych różni się między tymi klasami leków, z niewielką różnicą w zapobieganiu niewydolności serca lub udarowi między antagonistą wapnia a innymi klasami leków.
Co więcej, ostatnie odkrycia dotyczące genetyki nadciśnienia tętniczego, w połączeniu z wcześniejszymi danymi dotyczącymi patofizjologii nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych, są zgodne z poglądem, że różnorodne heterogenne mechanizmy genetyczno-molekularne przyczyniają się do powstania raczej jednolitego obrazu klinicznego pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Leki są małymi cząsteczkami, których działanie wywołuje interakcja z większymi cząsteczkami (białkami), których funkcja lub reaktywność może różnić się u poszczególnych pacjentów z powodu różnic w obrębie kodującego je genu. Dlatego logiczne jest postulowanie, że konsekwencje tej różnej interakcji, czy to pod względem obniżenia ciśnienia krwi, czy zapobiegania ryzyku sercowo-naczyniowemu, mogą różnić się u poszczególnych pacjentów, w zależności od szczególnej funkcji białek biorących udział w danym pacjencie.
Rostafuroksyna została wybrana w ramach programu badawczego mającego na celu syntezę i selekcję nowych związków hipotensyjnych zdolnych do ingerencji w nieprawidłowości w kanalikowej reabsorpcji Na spowodowane mechanizmami humoralnymi i/lub genetycznymi prowadzącymi do samoistnego (lub genetycznego) nadciśnienia tętniczego. Wiele badań przeprowadzonych na szczurzym szczepie mediolańskim (MHS) z pierwotnymi zaburzeniami zdolności do wydalania sodu i podwyższonym ciśnieniem krwi wykazało wyraźną zdolność rostafuroksyny do odwracania tych zmian, obniżania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi.
Rostafuroksyna selektywnie oddziałuje na pompę Na-K, korygując jej nieprawidłowości czynnościowe, bez ingerencji w inne receptory zaangażowane w regulację ciśnienia krwi lub homeostazę hormonalną. W stężeniu nanomolowym rostafuroksyna zmniejsza nadmierną aktywację pompy Na-K indukowaną w hodowlach komórek nerkowych poprzez inkubację z nanomolowymi stężeniami ouabainy lub transfekcję komórek „nadciśnieniowym” wariantem adducyny.
Podobnie, mniej niż 1 μg/kg os rostafuroksyny jest w stanie całkowicie znormalizować zarówno ciśnienie krwi, jak i zwiększoną aktywność pompy Na-K w nerkach u szczurów, u których wystąpiło nadciśnienie po przewlekłym wlewie małej dawki ouabainy. Działanie przeciwnadciśnieniowe rostafuroksyny jest długotrwałe, ponieważ utrzymuje się jeszcze przez 24 godziny po podaniu doustnym. Nie jest to związane ze zmianami częstości akcji serca. Ponadto długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe rostafuroksyny nie jest związane ze zmianami stężenia potasu w osoczu, RAAS, insulinooporności, profilu lipidowego w osoczu i mocznicy. Wyniki te wskazują, że normalizacji gospodarki sodowej nerek wywołanej przez ten związek nie towarzyszą typowe działania niepożądane leków moczopędnych, takie jak: hipokaliemia, zwiększone stężenie reniny, aldosteronu, triglicerydów i kwasu moczowego w osoczu, czy insulinooporność.
Podwyższone poziomy EO i zmutowanej adducyny są związane z powikłaniami narządowymi związanymi z nadciśnieniem, mianowicie przerostem serca i postępem w kierunku niewydolności nerek. Przerost serca i nerek jest wywoływany u szczurów przez przewlekłą infuzję ouabainy. Rostafuroksyna zapobiega przerostowi narządów wywołanemu ouabainą.
Rostafuroksyna wykazała wysoki współczynnik bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych i była dobrze tolerowana we wcześniejszych badaniach klinicznych.
Pacjenci ze zmutowaną adducyną i podwyższonym poziomem EO w osoczu mają wiele wspólnych cech funkcjonalnych, hormonalnych i biochemicznych ze szczurami MHS, dlatego rostafuroksyna może stać się lekiem pierwszego wyboru u takich pacjentów z określonymi mutacjami genów i wysokim ciśnieniem tętniczym.
Wstępne badania potwierdzające słuszność koncepcji wykazały zdolność rostafuroksyny do obniżania poziomu ciśnienia tętniczego krwi u takich pacjentów.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Dublin, Irlandia, 15
- James Connolly memorial Hospital
-
Dublin, Irlandia, 9
- Clinical research centre, Beaumont Hospital
-
-
Galway
-
Ballinasloe, Galway, Irlandia
- Portiuncula Hospital
-
-
-
-
-
Krakow, Polska, 31-202
- Institute of Cardiology, Department of Coronary Disease, Jagiellonian University
-
Krakow, Polska, 31-501
- Institute of Cardiology, I Department of Cardiology and Hypertension, Jagiellonian University
-
Krakow, Polska, 31-501
- Internal Medicine and Gerontology, Jagiellonian University Medical College
-
Poznan, Polska, 01-848
- Institute of Cardiology, Department of Hypertension, University of Medical Sciences
-
Warsaw, Polska, 04-628
- The Cardinal Stefan Wyszynski Institute of Cardiology - Arterial Hypertension Clinic
-
-
-
-
-
Arezzo, Włochy, 52100
- U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Donato
-
Bologna, Włochy, 40138
- U.O Nefrologia, Dialisi e Ipertensione, Policlinico S. Orsola-Malpighi
-
Catanzaro, Włochy, 88100
- Cattedra di Medicina Interna, U.O. Malattie Cardiovascolari, Policlinico Universitario Campus Germaneto
-
Isernia, Włochy, 86170
- Centro per l'Ipertensione, Ospedale F. Veneziale
-
L'Aquila, Włochy, 67100
- U.O.C. di Medicina Interna Universitaria 1, Ospedale San Salvatore
-
Livorno, Włochy, 57100
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Spedali Riuniti
-
Milano, Włochy, 20132
- Divisione di Nefrologia, Dialisi e Ipertensione Ospedale San Raffaele
-
Milano, Włochy, 20142
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo
-
Padova, Włochy, 35128
- Clinica Medica 3, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
-
Ravenna, Włochy, 48100
- Reparto Emodialisi, Clinica "Domus Nova"
-
Rimini, Włochy, 47900
- Nefrologia e Dialisi, Ospedale Infermi
-
Sassari, Włochy, 07100
- Centro per l'Ipertensione, A.S.L. n° 1
-
Teramo, Włochy, 64100
- U.O. Nefrologia e Dialisi Presidio Ospedaliero "Giuseppe Mazzini"
-
Torino, Włochy, 10126
- Centro Ipertensione Arteriosa, SCU Medicina Interna 4, A.O.U. San Giovanni Battista
-
-
Bologna
-
Imola, Bologna, Włochy, 40026
- Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "S. Maria della Scaletta"
-
-
Parma
-
Borgo Val di Taro, Parma, Włochy, 43023
- Ospedale "Santa Maria"
-
-
Taranto
-
Manduria, Taranto, Włochy, 74024
- Divisione di Cardiologia e UTIC Ospedale "Marianna Giannuzzi"
-
-
Venezia
-
Mestre, Venezia, Włochy, 30174
- Reparto di Emodialisi, Ospedale dell'Angelo
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Podpisanie pisemnej świadomej zgody, w tym świadomej zgody na analizę genotypu.
- Pacjent z naiwnym nadciśnieniem tętniczym (nowo zdiagnozowany pacjent, nigdy wcześniej nieleczony).
- Udokumentowane łagodne do umiarkowanego nadciśnienie tętnicze: SBP między 140 a 169 mmHg i DBP między 85 a 100 mmHg;
- Obecność co najmniej jednego zmutowanego genotypu lub kombinacji genotypów odpowiadającej wykazowi zawartemu w protokole.
Kryteria wyłączenia:
- Znane przyczyny nadciśnienia wtórnego, ciężkiego lub złośliwego;
- Poważna choroba nerek lub wątroby;
- Choroba serca wymagająca zabronionego leczenia farmakologicznego lub przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
- migotanie przedsionków lub całkowity blok odnogi pęczka komorowego;
- Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia przekraczający 240 ms;
- Elektrokardiograficzne dowody przerostu lewej komory;
- Kobiety w ciąży lub karmiące lub kobiety w wieku rozrodczym nieprzyjmujące leków antykoncepcyjnych lub niestosujące podwójnej metody antykoncepcji;
- Jednoczesna terapia z lekami, które mogą wpływać na ciśnienie krwi;
- Cukrzyca (stężenie glukozy w osoczu na czczo > 125 mg/dl);
- Leczenie statynami.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: LOSOWO
- Model interwencyjny: RÓWNOLEGŁY
- Maskowanie: POCZWÓRNY
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: Rostafuroksyna 6 mikrogramów kapsułki
1 kapsułka ROSTAFUROXIN (6 mikrogramów) raz dziennie przed śniadaniem.
|
6 mikrogramów kapsułek
Inne nazwy:
Kapsułki 50 mikrogramów
Inne nazwy:
Kapsułki 500 mikrogramów
Inne nazwy:
|
|
EKSPERYMENTALNY: Rostafuroksyna 50 mikrogramów kapsułki
1 kapsułka ROSTAFUROXIN (50 mikrogramów) raz dziennie przed śniadaniem.
|
6 mikrogramów kapsułek
Inne nazwy:
Kapsułki 50 mikrogramów
Inne nazwy:
Kapsułki 500 mikrogramów
Inne nazwy:
|
|
EKSPERYMENTALNY: Rostafuroksyna 500 mikrogramów
1 kapsułka ROSTAFUROXIN (500 mikrogramów) raz dziennie przed śniadaniem.
|
6 mikrogramów kapsułek
Inne nazwy:
Kapsułki 50 mikrogramów
Inne nazwy:
Kapsułki 500 mikrogramów
Inne nazwy:
|
|
EKSPERYMENTALNY: Losartan 50 mg kapsułkowany
1 kapsułka zawierająca jedną porcję losartanu 50 mg raz dziennie przed śniadaniem.
|
Losartan 50 mg raz na dobę
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ciśnienie skurczowe
Ramy czasowe: Tydzień 9 leczenia w porównaniu z wartością wyjściową
|
Zautomatyzowane SBP i DBP w pozycji siedzącej i stojącej będą rejestrowane przez lekarza na początku badania (dwie wizyty) oraz w 2., 5. i 9. tygodniu leczenia. siedzenie: po tym, jak pacjent odpoczął przez co najmniej 10 minut w cichym pomieszczeniu. Istnieje pięć kolejnych odczytów BP w pozycji siedzącej z 30-60-sekundową przerwą między odczytami; zostanie użyta średnia z ostatnich trzech siedzących BP. BP w pozycji stojącej jest mierzone dwukrotnie bezpośrednio po przyjęciu przez pacjenta pozycji stojącej. |
Tydzień 9 leczenia w porównaniu z wartością wyjściową
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Rozkurczowe ciśnienie krwi
Ramy czasowe: Wyjściowa (dwie wizyty), a następnie w 2, 5 i 9 tygodniu leczenia
|
Pomiary rozkurczowego ciśnienia krwi będą wykonywane w tym samym czasie co pomiary skurczowego ciśnienia krwi, jak opisano powyżej.
|
Wyjściowa (dwie wizyty), a następnie w 2, 5 i 9 tygodniu leczenia
|
|
Stosunek minimalnego do szczytowego skurczowego ciśnienia krwi
Ramy czasowe: Przez 24 godziny ABPM
|
Ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (ABPM) będzie wykonywane przez 24 godziny na początku leczenia iw 9. tygodniu leczenia.
Odczyty będą scentralizowane.
Za interpretację danych odpowiadać będzie Laboratorium Centralne.
|
Przez 24 godziny ABPM
|
|
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi
Ramy czasowe: przez cały okres badania i obserwacji (30 dni)
|
Wszystkie zdarzenia niepożądane będą rejestrowane i monitorowane aż do ich rozwiązania.
Liczba zdarzeń niepożądanych w każdym leczeniu grupowym zostanie obliczona, w tym częstotliwość pojedynczych zdarzeń i liczba pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi.
AE będą zbierane na podstawie spontanicznego zgłoszenia przez pacjentów oraz szeregu standardowych procedur bezpieczeństwa, tj. rejestracji EKG, standardowej chemii krwi i hematologii, wykonanych przed, w trakcie i na koniec okresu leczenia.
|
przez cały okres badania i obserwacji (30 dni)
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Krzesło do nauki: Jan A Staessen, MD PhD, Laboratory of Hypertension, University of Leuven, B-3000 Leuven - BELGIUM
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (OCZEKIWANY)
Ukończenie studiów (OCZEKIWANY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (OSZACOWAĆ)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- PST 2238-DM-10-001
- 2010-022073-34 (EUDRACT_NUMBER)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Podstawowe nadciśnienie
-
Assiut UniversityJeszcze nie rekrutacjaEssential fosfolipid w metabolicznej chorobie stłuszczowej wątroby
-
CND Life SciencesNational Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)RekrutacyjnyDrżenie samoistne | Essential Tremor-plus | Drżenie samoistne, zaburzenia ruchoweStany Zjednoczone
-
Xiangya Hospital of Central South UniversityRejestracja na zaproszenie