Effetto antiipertensivo di rostafuroxin rispetto a losartan in pazienti ipertesi portatori di mutazioni geniche specificate
Effetto antipertensivo di diverse dosi di rostafuroxin rispetto a losartan, valutato mediante monitoraggio ambulatoriale e ambulatoriale della pressione arteriosa in una popolazione ipertesa selezionata in base a uno specifico profilo genetico
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Circa il 30% della popolazione adulta mondiale è affetta da ipertensione nei paesi industrializzati. L'elevata pressione arteriosa è la principale causa di mortalità cardiovascolare e le linee guida internazionali sottolineano i benefici della riduzione della pressione arteriosa. Le attuali strategie antipertensive possono ridurre del 20-30% il rischio cardiovascolare dei pazienti ipertesi quando questa efficacia viene misurata negli studi clinici rispetto al placebo. Non è disponibile una stima precisa a livello mondiale di questa efficacia sia in termini di carico del paziente che di costi sanitari; tuttavia, una recente analisi suggerisce che il costo mondiale delle complicanze cardiovascolari associate all'ipertensione è di circa 1.000 miliardi di dollari. Pertanto, un effettivo miglioramento nella diagnosi e nel trattamento dell'ipertensione può fornire il contributo più significativo alla diminuzione della mortalità cardiovascolare e alla riduzione dei costi mondiali associati al trattamento delle complicanze dell'ipertensione.
La maggior parte degli studi clinici, eseguiti con l'obiettivo di mostrare una riduzione della pressione arteriosa sistolica nei pazienti ipertesi, mostrano che la riduzione della pressione arteriosa sistolica è indipendente dalla classe di farmaci testati come diuretici, β-bloccanti, Ca-antagonisti o inibitori della RAS sembrano avere all'incirca la stessa efficacia. Questi risultati sono stati usati come argomento per sostenere l'idea che l'efficacia della terapia antipertensiva nella riduzione del rischio cardiovascolare dipende dall'entità della caduta della pressione sanguigna piuttosto che dal meccanismo d'azione del farmaco. Questo punto di vista contrasta con l'idea ben consolidata secondo cui la capacità di prevenzione secondaria in altre malattie cardiovascolari differisce tra queste classi di farmaci con differenze minime sulla prevenzione dell'insufficienza cardiaca o dell'ictus tra il Ca-antagonista e le altre classi di farmaci.
Inoltre, le recenti scoperte sulla genetica dell'ipertensione prese insieme ai precedenti dati sulla fisiopatologia dell'ipertensione e delle sue complicanze cardiovascolari sono coerenti con l'idea che una varietà di meccanismi genetico-molecolari eterogenei concorrono a sviluppare il quadro clinico piuttosto uniforme dell'ipertensione primaria. I farmaci sono piccole molecole che producono i loro effetti interagendo con molecole più grandi (proteine) la cui funzione o reattività può variare da un paziente all'altro a causa delle variazioni all'interno del gene che le codifica. Pertanto, è logico postulare che la conseguenza di questa diversa interazione sia in termini di riduzione della pressione arteriosa che di prevenzione del rischio cardiovascolare possa variare da un paziente all'altro a seconda della funzione peculiare delle proteine coinvolte in un dato paziente.
Rostafuroxin è stata selezionata durante un programma di ricerca volto a sintetizzare e selezionare nuovi composti antiipertensivi in grado di interferire con le anomalie nel riassorbimento tubulare del Na dovute a meccanismi umorali e/o genetici che portano all'ipertensione essenziale (o genetica). Numerosi studi condotti sul ceppo ipertensivo di ratto Milano (MHS), portatori di un'alterazione renale primaria nella capacità di espellere sodio e aumento dei livelli di pressione sanguigna, hanno mostrato una chiara capacità di Rostafuroxin di invertire queste alterazioni, riducendo la pressione sanguigna sistemica.
Rostafuroxin interferisce selettivamente con la pompa Na-K correggendo le sue anomalie funzionali senza interferire con altri recettori coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna o nell'omeostasi ormonale. A concentrazioni nanomolari, la rostafuroxina riduce l'iperattivazione della pompa Na-K indotta nelle colture di cellule renali mediante incubazione con concentrazioni nanomolari di ouabain o trasfezione cellulare con la variante "ipertensiva" dell'adducina.
Allo stesso modo, meno di 1 μg/kg os di rostafuroxin è in grado di normalizzare completamente sia la pressione sanguigna che l'aumentata attività della pompa renale Na-K nei ratti resi ipertesi da un'infusione cronica di ouabain a basso dosaggio. L'effetto antipertensivo di rostafuroxin è di lunga durata poiché è ancora presente 24 ore dopo la somministrazione orale. Non è associato a variazioni della frequenza cardiaca. Inoltre, l'attività antiipertensiva a lungo termine di rostafuroxin non è associata ad alterazioni del potassio plasmatico, RAAS, insulino-resistenza, profilo lipidico plasmatico e uricemia. Questi risultati indicano che la normalizzazione della gestione del sodio renale indotta da questo composto non è accompagnata dai tipici effetti collaterali dei diuretici, quali: ipokaliemia, aumento dei livelli plasmatici di renina, aldosterone, trigliceridi e acido urico o insulino-resistenza.
Livelli aumentati di EO e adducina mutata sono entrambi associati alle complicanze d'organo correlate all'ipertensione, vale a dire l'ipertrofia cardiaca e la progressione verso l'insufficienza renale. L'ipertrofia cardiaca e renale è indotta nei ratti dall'infusione cronica di ouabain. Rostafuroxin previene l'ipertrofia d'organo indotta da ouabain.
Rostafuroxin ha mostrato un elevato rapporto di sicurezza negli studi tossicologici ed è stato ben tollerato in precedenti studi clinici.
I pazienti con adducina mutata e livelli plasmatici aumentati di EO condividono molte caratteristiche funzionali, ormonali e biochimiche con i ratti MHS, pertanto Rostafuroxin potrebbe diventare un trattamento di prima scelta in tali pazienti portatori di specifiche mutazioni genetiche e che presentano alti livelli di pressione arteriosa.
Prove preliminari di studi concettuali hanno dimostrato la capacità di Rostafuroxin di ridurre i livelli di pressione arteriosa in tali pazienti.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Dublin, Irlanda, 15
- James Connolly memorial Hospital
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Dublin, Irlanda, 9
- Clinical research centre, Beaumont Hospital
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Galway
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Ballinasloe, Galway, Irlanda
- Portiuncula Hospital
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Arezzo, Italia, 52100
- U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Donato
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Bologna, Italia, 40138
- U.O Nefrologia, Dialisi e Ipertensione, Policlinico S. Orsola-Malpighi
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Catanzaro, Italia, 88100
- Cattedra di Medicina Interna, U.O. Malattie Cardiovascolari, Policlinico Universitario Campus Germaneto
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Isernia, Italia, 86170
- Centro per l'Ipertensione, Ospedale F. Veneziale
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L'Aquila, Italia, 67100
- U.O.C. di Medicina Interna Universitaria 1, Ospedale San Salvatore
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Livorno, Italia, 57100
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Spedali Riuniti
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Milano, Italia, 20132
- Divisione di Nefrologia, Dialisi e Ipertensione Ospedale San Raffaele
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Milano, Italia, 20142
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo
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Padova, Italia, 35128
- Clinica Medica 3, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
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Ravenna, Italia, 48100
- Reparto Emodialisi, Clinica "Domus Nova"
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Rimini, Italia, 47900
- Nefrologia e Dialisi, Ospedale Infermi
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Sassari, Italia, 07100
- Centro per l'Ipertensione, A.S.L. n° 1
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Teramo, Italia, 64100
- U.O. Nefrologia e Dialisi Presidio Ospedaliero "Giuseppe Mazzini"
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Torino, Italia, 10126
- Centro Ipertensione Arteriosa, SCU Medicina Interna 4, A.O.U. San Giovanni Battista
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Bologna
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Imola, Bologna, Italia, 40026
- Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "S. Maria della Scaletta"
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Parma
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Borgo Val di Taro, Parma, Italia, 43023
- Ospedale "Santa Maria"
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Taranto
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Manduria, Taranto, Italia, 74024
- Divisione di Cardiologia e UTIC Ospedale "Marianna Giannuzzi"
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Venezia
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Mestre, Venezia, Italia, 30174
- Reparto di Emodialisi, Ospedale dell'Angelo
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Krakow, Polonia, 31-202
- Institute of Cardiology, Department of Coronary Disease, Jagiellonian University
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Krakow, Polonia, 31-501
- Institute of Cardiology, I Department of Cardiology and Hypertension, Jagiellonian University
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Krakow, Polonia, 31-501
- Internal Medicine and Gerontology, Jagiellonian University Medical College
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Poznan, Polonia, 01-848
- Institute of Cardiology, Department of Hypertension, University of Medical Sciences
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Warsaw, Polonia, 04-628
- The Cardinal Stefan Wyszynski Institute of Cardiology - Arterial Hypertension Clinic
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Firma di un consenso informato scritto, incluso il consenso informato sull'analisi del genotipo.
- Paziente iperteso naive (paziente di nuova diagnosi, mai trattato prima).
- Ipertensione arteriosa documentata da lieve a moderata: PAS compresa tra 140 e 169 mmHg e PAD tra 85 e 100 mmHg;
- Presenza di almeno un genotipo mutato o combinazione di genotipi corrispondente all'elenco fornito nel protocollo.
Criteri di esclusione:
- Cause note di ipertensione secondaria o grave o maligna;
- Malattia renale o epatica significativa;
- Malattia cardiaca che richiede un trattamento farmacologico proibito o anamnesi di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi;
- Fibrillazione atriale o blocco di branca ventricolare completo;
- Blocco AV di primo grado superiore a 240 msec;
- evidenza elettrocardiografica di ipertrofia ventricolare sinistra;
- Donne incinte o che allattano o donne in età fertile che non assumono farmaci anticoncezionali o che non utilizzano un doppio metodo contraccettivo;
- Terapia concomitante con farmaci che possono influenzare la pressione sanguigna;
- Diabete mellito (glicemia a digiuno > 125 mg/dl);
- Trattamento con statine.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: PARALLELO
- Mascheramento: QUADRUPLICARE
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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SPERIMENTALE: Rostafuroxin 6 microgrammi capsule
1 capsula di ROSTAFUROXIN (6 microgrammi) una volta al giorno prima di colazione.
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Capsule da 6 microgrammi
Altri nomi:
Capsule da 50 microgrammi
Altri nomi:
Capsule da 500 microgrammi
Altri nomi:
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SPERIMENTALE: Rostafuroxin 50 microgrammi capsule
1 capsula di ROSTAFUROXIN (50 microgrammi) una volta al giorno prima di colazione.
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Capsule da 6 microgrammi
Altri nomi:
Capsule da 50 microgrammi
Altri nomi:
Capsule da 500 microgrammi
Altri nomi:
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SPERIMENTALE: Rostafuroxin 500 microgrammi
1 capsula di ROSTAFUROXIN (500 microgrammi) una volta al giorno prima di colazione.
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Capsule da 6 microgrammi
Altri nomi:
Capsule da 50 microgrammi
Altri nomi:
Capsule da 500 microgrammi
Altri nomi:
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SPERIMENTALE: Losartan 50 mg incapsulato
1 capsula contenente un cpr di Losartan 50 mg una volta al giorno prima di colazione.
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Losartan 50 mg una volta al giorno
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Pressione sanguigna sistolica
Lasso di tempo: Settimana 9 di trattamento rispetto al basale
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La SBP e la DBP automatiche da seduti e in piedi saranno registrate dal medico al basale (due visite) e alla settimana 2, 5 e 9 del trattamento. seduto: dopo che il paziente ha riposato per almeno 10 minuti in una stanza tranquilla. Ci sono cinque letture consecutive della PA seduta con un intervallo da 30 a 60 secondi tra le letture; verrà utilizzata la media delle ultime tre sedute BP. La pressione arteriosa in piedi viene misurata due volte immediatamente dopo che il paziente ha assunto la posizione eretta. |
Settimana 9 di trattamento rispetto al basale
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Pressione sanguigna diastolica
Lasso di tempo: Basale (due visite) e poi alla settimana 2, 5 e 9 di trattamento
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Le misurazioni della pressione arteriosa diastolica verranno eseguite contemporaneamente alle misurazioni della pressione arteriosa sistolica, come sopra descritto.
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Basale (due visite) e poi alla settimana 2, 5 e 9 di trattamento
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Rapporto minimo-picco sulla pressione arteriosa sistolica
Lasso di tempo: Per 24 ore ABPM
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Il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) verrà eseguito per 24 ore al basale e alla settimana 9 del trattamento.
Le letture saranno centralizzate.
Il Core Laboratory si occuperà dell'interpretazione dei dati.
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Per 24 ore ABPM
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Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: durante tutto il periodo di studio e follow-up (30 giorni)
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Tutti gli Eventi Avversi verranno registrati e seguiti fino alla loro risoluzione.
Verrà calcolato il numero di eventi avversi in ciascun gruppo di trattamento, comprese le frequenze dei singoli eventi e il numero di pazienti con eventi avversi.
Gli eventi avversi saranno raccolti su segnalazioni spontanee da parte dei pazienti e una serie di procedure di sicurezza standard: ad esempio registrazione di ECG, esami ematochimici standard ed ematologia, eseguiti prima, durante e alla fine del periodo di trattamento.
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durante tutto il periodo di studio e follow-up (30 giorni)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Cattedra di studio: Jan A Staessen, MD PhD, Laboratory of Hypertension, University of Leuven, B-3000 Leuven - BELGIUM
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (ANTICIPATO)
Completamento dello studio (ANTICIPATO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- PST 2238-DM-10-001
- 2010-022073-34 (EUDRACT_NUMBER)
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