Антигипертензивный эффект ростафуроксина по сравнению с лозартаном у больных артериальной гипертензией с определенными генными мутациями
Антигипертензивный эффект различных доз ростафуроксина в сравнении с лозартаном по данным офисного и амбулаторного мониторирования артериального давления в популяции гипертоников, отобранной по специфическому генетическому профилю
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Около 30% взрослого населения мира страдают гипертонией в промышленно развитых странах. Повышенное артериальное давление является основной причиной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, и международные рекомендации подчеркивают преимущества снижения артериального давления. Существующие антигипертензивные стратегии могут снизить на 20-30% сердечно-сосудистый риск у пациентов с гипертензией, если эта эффективность измеряется в клинических испытаниях по сравнению с плацебо. Точная мировая оценка этой эффективности как с точки зрения нагрузки на пациентов, так и затрат на здравоохранение недоступна; однако недавний анализ показывает, что во всем мире стоимость сердечно-сосудистых осложнений, связанных с гипертонией, составляет около 1000 миллиардов долларов. Таким образом, эффективное улучшение диагностики и лечения артериальной гипертензии может внести наиболее существенный вклад в снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и сокращение мировых затрат, связанных с лечением осложнений артериальной гипертензии.
Большинство клинических исследований, проведенных с целью показать снижение систолического артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией, показывают, что снижение систолического артериального давления не зависит от класса испытуемых препаратов, таких как диуретики, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов или ингибиторы РАС. по-видимому, имеют примерно одинаковую эффективность. Эти данные были использованы в качестве аргумента в поддержку представления о том, что эффективность антигипертензивной терапии в снижении сердечно-сосудистого риска зависит от величины падения артериального давления, а не от механизма действия препарата. Эта точка зрения контрастирует с общепризнанным представлением о том, что эффективность вторичной профилактики других сердечно-сосудистых заболеваний у этих классов препаратов различается, а в отношении предотвращения сердечной недостаточности или инсульта между антагонистом кальция и другими классами препаратов разница незначительна.
Кроме того, недавние данные о генетике гипертензии, взятые вместе с предыдущими данными о патофизиологии гипертонии и ее сердечно-сосудистых осложнений, согласуются с представлением о том, что множество гетерогенных генетико-молекулярных механизмов совпадают для развития довольно однородной клинической картины первичной гипертензии. Лекарства представляют собой небольшие молекулы, оказывающие свое действие путем взаимодействия с более крупными молекулами (белками), функция или реактивность которых могут варьироваться от одного пациента к другому из-за вариаций кодирующего их гена. Следовательно, логично постулировать, что последствия этого различного взаимодействия либо с точки зрения снижения артериального давления, либо с точки зрения предотвращения риска сердечно-сосудистых заболеваний могут варьироваться от пациента к другому в зависимости от специфической функции белков, вовлеченных в данный пациент.
Ростафуроксин был выбран в ходе исследовательской программы, направленной на синтез и отбор новых антигипертензивных соединений, способных вмешиваться в нарушения канальцевой реабсорбции Na, обусловленные гуморальными и/или генетическими механизмами, ведущими к эссенциальной (или генетической) гипертензии. Многие исследования, проведенные на миланской гипертензивной линии крыс (MHS) с первичным изменением почечной способности выделять натрий и повышением уровня артериального давления, показали явную способность Ростафуроксина устранять эти изменения, снижая системное артериальное давление.
Ростафуроксин избирательно воздействует на насос Na-K, корректируя его функциональные нарушения, не влияя на другие рецепторы, участвующие в регуляции артериального давления или гормональном гомеостазе. В наномолярной концентрации ростафуроксин снижает гиперактивацию Na-K-насоса, вызванную в культурах почечных клеток либо инкубацией с наномолярными концентрациями уабаина, либо трансфекцией клеток «гипертензивным» вариантом аддуцина.
Аналогичным образом, менее 1 мкг/кг ростафуроксина способны полностью нормализовать как артериальное давление, так и повышенную активность почечной натрий-калиевой помпы у крыс, у которых развилась гипертензия в результате хронической инфузии низких доз уабаина. Антигипертензивный эффект ростафуроксина является длительным, так как он все еще присутствует через 24 часа после перорального приема. Это не связано с изменением частоты сердечных сокращений. Более того, долгосрочная антигипертензивная активность ростафуроксина не связана с изменениями уровня калия в плазме, РААС, резистентности к инсулину, липидного профиля плазмы и урикемии. Эти данные показывают, что нормализация почечной обработки натрия, вызванная этим соединением, не сопровождается типичными побочными эффектами диуретиков, такими как: гипокалиемия, повышенные уровни ренина, альдостерона, триглицеридов и мочевой кислоты в плазме или резистентность к инсулину.
Повышенные уровни ЭО и мутантного аддуцина связаны с органными осложнениями, связанными с гипертонией, а именно гипертрофией сердца и прогрессированием в сторону почечной недостаточности. Сердечная и почечная гипертрофия индуцируется у крыс хронической инфузией уабаина. Ростафуроксин предотвращает вызванную уабаином гипертрофию органов.
Ростафуроксин показал высокий коэффициент безопасности в токсикологических исследованиях и хорошо переносился в предыдущих клинических испытаниях.
Пациенты с мутированным аддуцином и повышенным уровнем ЭО в плазме имеют много общих функциональных, гормональных и биохимических характеристик с крысами MHS, поэтому Ростафуроксин может стать терапией первого выбора у таких пациентов, несущих специфические генные мутации и имеющих высокие уровни артериального давления.
Предварительные исследования концепции показали способность Ростафуроксина снижать уровень артериального давления у таких пациентов.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Dublin, Ирландия, 15
- James Connolly memorial Hospital
-
Dublin, Ирландия, 9
- Clinical research centre, Beaumont Hospital
-
-
Galway
-
Ballinasloe, Galway, Ирландия
- Portiuncula Hospital
-
-
-
-
-
Arezzo, Италия, 52100
- U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Donato
-
Bologna, Италия, 40138
- U.O Nefrologia, Dialisi e Ipertensione, Policlinico S. Orsola-Malpighi
-
Catanzaro, Италия, 88100
- Cattedra di Medicina Interna, U.O. Malattie Cardiovascolari, Policlinico Universitario Campus Germaneto
-
Isernia, Италия, 86170
- Centro per l'Ipertensione, Ospedale F. Veneziale
-
L'Aquila, Италия, 67100
- U.O.C. di Medicina Interna Universitaria 1, Ospedale San Salvatore
-
Livorno, Италия, 57100
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Spedali Riuniti
-
Milano, Италия, 20132
- Divisione di Nefrologia, Dialisi e Ipertensione Ospedale San Raffaele
-
Milano, Италия, 20142
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo
-
Padova, Италия, 35128
- Clinica Medica 3, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
-
Ravenna, Италия, 48100
- Reparto Emodialisi, Clinica "Domus Nova"
-
Rimini, Италия, 47900
- Nefrologia e Dialisi, Ospedale Infermi
-
Sassari, Италия, 07100
- Centro per l'Ipertensione, A.S.L. n° 1
-
Teramo, Италия, 64100
- U.O. Nefrologia e Dialisi Presidio Ospedaliero "Giuseppe Mazzini"
-
Torino, Италия, 10126
- Centro Ipertensione Arteriosa, SCU Medicina Interna 4, A.O.U. San Giovanni Battista
-
-
Bologna
-
Imola, Bologna, Италия, 40026
- Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "S. Maria della Scaletta"
-
-
Parma
-
Borgo Val di Taro, Parma, Италия, 43023
- Ospedale "Santa Maria"
-
-
Taranto
-
Manduria, Taranto, Италия, 74024
- Divisione di Cardiologia e UTIC Ospedale "Marianna Giannuzzi"
-
-
Venezia
-
Mestre, Venezia, Италия, 30174
- Reparto di Emodialisi, Ospedale dell'Angelo
-
-
-
-
-
Krakow, Польша, 31-202
- Institute of Cardiology, Department of Coronary Disease, Jagiellonian University
-
Krakow, Польша, 31-501
- Institute of Cardiology, I Department of Cardiology and Hypertension, Jagiellonian University
-
Krakow, Польша, 31-501
- Internal Medicine and Gerontology, Jagiellonian University Medical College
-
Poznan, Польша, 01-848
- Institute of Cardiology, Department of Hypertension, University of Medical Sciences
-
Warsaw, Польша, 04-628
- The Cardinal Stefan Wyszynski Institute of Cardiology - Arterial Hypertension Clinic
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Подписание письменного информированного согласия, включая информированное согласие на анализ генотипа.
- Наивный пациент с артериальной гипертензией (новый диагностированный пациент, никогда ранее не лечившийся).
- Документально подтвержденная артериальная гипертензия от легкой до умеренной степени: САД от 140 до 169 мм рт.ст., ДАД от 85 до 100 мм рт.ст.;
- Наличие хотя бы одного мутантного генотипа или комбинации генотипов, соответствующих списку, приведенному в протоколе.
Критерий исключения:
- Известные причины вторичной или тяжелой или злокачественной гипертензии;
- Значительное заболевание почек или печени;
- Заболевания сердца, требующие запрещенного фармакологического лечения, или перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев;
- мерцательная аритмия или полная блокада пучка желудочка;
- АВ-блокада первой степени длительностью более 240 мс;
- Электрокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка;
- Беременные или кормящие женщины или женщины детородного возраста, не принимающие противозачаточные препараты или не использующие метод двойной контрацепции;
- Сопутствующая терапия лекарствами, которые могут влиять на артериальное давление;
- Сахарный диабет (глюкоза плазмы натощак > 125 мг/дл);
- Лечение статинами.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: ЧЕТЫРЕХМЕСТНЫЙ
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Ростафуроксин 6 мкг капсулы
1 капсула РОСТАФУРОКСИНА (6 мкг) один раз в день перед завтраком.
|
Капсулы 6 микрограмм
Другие имена:
Капсулы 50 микрограмм
Другие имена:
Капсулы по 500 мкг
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Ростафуроксин 50 мкг капсулы
1 капсула РОСТАФУРОКСИНА (50 мкг) один раз в день перед завтраком.
|
Капсулы 6 микрограмм
Другие имена:
Капсулы 50 микрограмм
Другие имена:
Капсулы по 500 мкг
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Ростафуроксин 500 мкг
1 капсула РОСТАФУРОКСИНА (500 мкг) один раз в день перед завтраком.
|
Капсулы 6 микрограмм
Другие имена:
Капсулы 50 микрограмм
Другие имена:
Капсулы по 500 мкг
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Лозартан 50 мг капсулированный
1 капсула, содержащая 1 CPR лозартана 50 мг один раз в день перед завтраком.
|
Лозартан 50 мг 1 раз в сутки
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Систолическое артериальное давление
Временное ограничение: 9-я неделя лечения по сравнению с исходным уровнем
|
Автоматизированные САД и ДАД сидя и стоя будут регистрироваться врачом на исходном уровне (два посещения) и на 2, 5 и 9 неделе лечения. сидя: после того, как больной отдохнул не менее 10 минут в тихой комнате. Существует пять последовательных измерений АД сидя с интервалом между измерениями от 30 до 60 секунд; будет использоваться среднее значение трех последних сидячих АД. АД в положении стоя измеряют дважды сразу после того, как пациент принял положение стоя. |
9-я неделя лечения по сравнению с исходным уровнем
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Диастолическое артериальное давление
Временное ограничение: Исходный уровень (два посещения), а затем на 2, 5 и 9 неделе лечения
|
Измерения диастолического артериального давления будут выполняться в то же время, что и измерения систолического артериального давления, как описано выше.
|
Исходный уровень (два посещения), а затем на 2, 5 и 9 неделе лечения
|
|
Отношение минимума к пику систолического артериального давления
Временное ограничение: В течение 24 часов СМАД
|
Амбулаторный мониторинг артериального давления (СМАД) будет проводиться в течение 24 часов в начале лечения и на 9 неделе лечения.
Чтения будут централизованными.
Основная лаборатория будет отвечать за интерпретацию данных.
|
В течение 24 часов СМАД
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: на протяжении всего периода исследования и наблюдения (30 дней)
|
Все нежелательные явления будут регистрироваться и отслеживаться до их разрешения.
Будет рассчитано количество нежелательных явлений в каждой группе лечения, включая частоту отдельных явлений и количество пациентов с нежелательными явлениями.
НЯ будут собираться по спонтанным сообщениям пациентов и ряду стандартных процедур безопасности: т. е. записи ЭКГ, стандартного биохимического анализа крови и гематологии, выполненных до, во время и в конце периода лечения.
|
на протяжении всего периода исследования и наблюдения (30 дней)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Учебный стул: Jan A Staessen, MD PhD, Laboratory of Hypertension, University of Leuven, B-3000 Leuven - BELGIUM
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (ОЖИДАЕТСЯ)
Завершение исследования (ОЖИДАЕТСЯ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- PST 2238-DM-10-001
- 2010-022073-34 (EUDRACT_NUMBER)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Эссенциальная гипертензия
-
University of Alabama at BirminghamЗавершенныйРасстройство поведения во время быстрого сна | Двигательные расстройства (включая паркинсонизм) | Семейный тремор Essential, 1Соединенные Штаты