Efeito anti-hipertensivo da rostafuroxina em comparação com a losartana em pacientes hipertensos portadores de mutações genéticas específicas
Efeito anti-hipertensivo de diferentes doses de rostafuroxina em comparação com losartana, avaliado por monitorização ambulatorial e ambulatorial da pressão arterial em uma população hipertensa selecionada de acordo com um perfil genético específico
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Cerca de 30% da população mundial adulta é afetada pela hipertensão nos países industrializados. A pressão arterial elevada é a principal causa de mortalidade cardiovascular e as diretrizes internacionais enfatizam os benefícios da redução da pressão arterial. As atuais estratégias anti-hipertensivas podem reduzir em 20-30% o risco cardiovascular de pacientes hipertensos quando esta eficácia é medida em ensaios clínicos em comparação com placebo. Uma estimativa mundial precisa dessa eficácia, tanto em termos de sobrecarga do paciente quanto de custos de saúde, não está disponível; no entanto, uma análise recente sugere que o custo mundial das complicações cardiovasculares associadas à hipertensão é de cerca de 1.000 bilhões de dólares. Portanto, a melhoria efetiva no diagnóstico e tratamento da hipertensão pode fornecer a contribuição mais significativa para a diminuição da mortalidade cardiovascular e redução dos custos mundiais associados ao tratamento das complicações da hipertensão.
A maioria dos ensaios clínicos, realizados com o objetivo de mostrar uma redução da pressão arterial sistólica em pacientes hipertensos, mostram que a redução da pressão arterial sistólica independe da classe de drogas testadas como diuréticos, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio ou inibidores do SRA. parecem ter aproximadamente a mesma eficácia. Esses achados têm sido usados como argumento para sustentar a ideia de que a eficácia da terapia anti-hipertensiva na redução do risco cardiovascular depende da magnitude da queda da pressão arterial e não do mecanismo de ação da droga. Essa visão contrasta com a noção bem estabelecida de que a capacidade de prevenção secundária em outras doenças cardiovasculares difere entre essas classes de drogas com menor diferença na prevenção de insuficiência cardíaca ou acidente vascular cerebral entre o antagonista do Ca e as outras classes de drogas.
Além disso, os recentes achados sobre a genética da hipertensão, juntamente com os dados anteriores sobre a fisiopatologia da hipertensão e suas complicações cardiovasculares, são consistentes com a noção de que uma variedade de mecanismos genético-moleculares heterogêneos concorre para desenvolver o quadro clínico bastante uniforme da hipertensão primária. Drogas são pequenas moléculas que produzem seus efeitos interagindo com moléculas maiores (proteínas) cuja função ou reatividade pode variar de um paciente para outro devido às variações dentro do gene que as codifica. Portanto, é lógico postular que a consequência dessa diferente interação seja em termos de redução da pressão arterial ou de prevenção de riscos cardiovasculares pode variar de um paciente para outro de acordo com a função peculiar das proteínas envolvidas em um determinado paciente.
A rostafuroxina foi selecionada durante um programa de pesquisa com o objetivo de sintetizar e selecionar novos compostos anti-hipertensivos capazes de interferir nas anormalidades na reabsorção tubular de Na devido a mecanismos humorais e/ou genéticos que levam à hipertensão essencial (ou genética). Muitos estudos realizados em ratos da linhagem hipertensiva Milan (MHS), portadores de alteração renal primária na capacidade de excretar sódio e aumento dos níveis pressóricos, mostraram uma clara capacidade da Rostafuroxina em reverter essas alterações, reduzindo a pressão arterial sistêmica.
A rostafuroxina interfere seletivamente na bomba Na-K corrigindo suas anormalidades funcionais sem interferir em outros receptores envolvidos na regulação da pressão arterial ou na homeostase hormonal. Em concentração nanomolar, a rostafuroxina reduz a hiperativação da bomba Na-K induzida em culturas de células renais por incubação com concentrações nanomolares de ouabaína ou transfecção celular com a variante 'hipertensiva' da aducina.
Da mesma forma, menos de 1 μg/kg os de rostafuroxina é capaz de normalizar completamente a pressão sanguínea e o aumento da atividade da bomba renal de Na-K em ratos hipertensos por uma infusão crônica de baixa dose de ouabaína. O efeito anti-hipertensivo da rostafuroxina é duradouro, pois ainda está presente 24 horas após a administração oral. Não está associado a alterações na frequência cardíaca. Além disso, a atividade anti-hipertensiva a longo prazo da rostafuroxina não está associada a alterações do potássio plasmático, RAAS, resistência à insulina, perfil lipídico plasmático e uricemia. Esses achados indicam que a normalização do manejo renal do sódio provocada por esse composto não é acompanhada pelos efeitos colaterais típicos dos diuréticos, como: hipocalemia, aumento dos níveis plasmáticos de renina, aldosterona, triglicérides e ácido úrico ou resistência à insulina.
Níveis aumentados de EO e da aducina mutada estão associados a complicações orgânicas relacionadas à hipertensão, ou seja, hipertrofia cardíaca e progressão para insuficiência renal. Hipertrofia cardíaca e renal é induzida em ratos por infusão crônica de ouabaína. A rostafuroxina previne a hipertrofia de órgãos induzida pela ouabaína.
A rostafuroxina mostrou uma alta taxa de segurança em estudos toxicológicos e foi bem tolerada em ensaios clínicos anteriores.
Pacientes com aducina mutada e níveis plasmáticos aumentados de EO compartilham muitas características funcionais, hormonais e bioquímicas com ratos MHS, portanto, a Rostafuroxina pode se tornar o tratamento de primeira escolha em pacientes portadores de mutações genéticas específicas e com níveis elevados de pressão arterial.
Estudos preliminares de prova de conceito demonstraram a capacidade da Rostafuroxina de reduzir os níveis de pressão arterial em tais pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Dublin, Irlanda, 15
- James Connolly memorial Hospital
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Dublin, Irlanda, 9
- Clinical research centre, Beaumont Hospital
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Galway
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Ballinasloe, Galway, Irlanda
- Portiuncula Hospital
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Arezzo, Itália, 52100
- U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Donato
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Bologna, Itália, 40138
- U.O Nefrologia, Dialisi e Ipertensione, Policlinico S. Orsola-Malpighi
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Catanzaro, Itália, 88100
- Cattedra di Medicina Interna, U.O. Malattie Cardiovascolari, Policlinico Universitario Campus Germaneto
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Isernia, Itália, 86170
- Centro per l'Ipertensione, Ospedale F. Veneziale
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L'Aquila, Itália, 67100
- U.O.C. di Medicina Interna Universitaria 1, Ospedale San Salvatore
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Livorno, Itália, 57100
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Spedali Riuniti
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Milano, Itália, 20132
- Divisione di Nefrologia, Dialisi e Ipertensione Ospedale San Raffaele
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Milano, Itália, 20142
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo
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Padova, Itália, 35128
- Clinica Medica 3, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
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Ravenna, Itália, 48100
- Reparto Emodialisi, Clinica "Domus Nova"
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Rimini, Itália, 47900
- Nefrologia e Dialisi, Ospedale Infermi
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Sassari, Itália, 07100
- Centro per l'Ipertensione, A.S.L. n° 1
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Teramo, Itália, 64100
- U.O. Nefrologia e Dialisi Presidio Ospedaliero "Giuseppe Mazzini"
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Torino, Itália, 10126
- Centro Ipertensione Arteriosa, SCU Medicina Interna 4, A.O.U. San Giovanni Battista
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Bologna
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Imola, Bologna, Itália, 40026
- Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "S. Maria della Scaletta"
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Parma
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Borgo Val di Taro, Parma, Itália, 43023
- Ospedale "Santa Maria"
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Taranto
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Manduria, Taranto, Itália, 74024
- Divisione di Cardiologia e UTIC Ospedale "Marianna Giannuzzi"
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Venezia
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Mestre, Venezia, Itália, 30174
- Reparto di Emodialisi, Ospedale dell'Angelo
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Krakow, Polônia, 31-202
- Institute of Cardiology, Department of Coronary Disease, Jagiellonian University
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Krakow, Polônia, 31-501
- Institute of Cardiology, I Department of Cardiology and Hypertension, Jagiellonian University
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Krakow, Polônia, 31-501
- Internal Medicine and Gerontology, Jagiellonian University Medical College
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Poznan, Polônia, 01-848
- Institute of Cardiology, Department of Hypertension, University of Medical Sciences
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Warsaw, Polônia, 04-628
- The Cardinal Stefan Wyszynski Institute of Cardiology - Arterial Hypertension Clinic
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Assinatura de um consentimento informado por escrito, incluindo consentimento informado sobre a análise do genótipo.
- Paciente hipertenso ingênuo (paciente com novo diagnóstico, nunca tratado antes).
- Hipertensão arterial leve a moderada documentada: PAS entre 140 e 169 mmHg e PAD entre 85 e 100 mmHg;
- Presença de pelo menos um genótipo mutado ou combinação de genótipos correspondentes à lista fornecida no protocolo.
Critério de exclusão:
- Causas conhecidas de hipertensão secundária ou grave ou maligna;
- Doença renal ou hepática significativa;
- Doença cardíaca que exija tratamento farmacológico proibido ou história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses;
- Fibrilação Atrial ou Bloqueio de Ramo Ventricular Completo;
- Bloqueio AV de primeiro grau superior a 240 ms;
- Evidência eletrocardiográfica de hipertrofia ventricular esquerda;
- Grávidas, lactantes ou em idade fértil que não estejam em uso de anticoncepcionais ou que não utilizem método anticoncepcional duplo;
- Terapia concomitante com medicamentos que podem afetar a pressão arterial;
- Diabetes mellitus (glicemia de jejum > 125 mg/dl);
- Tratamento com estatinas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Rostafuroxina 6 microgramas cápsulas
1 cápsula de ROSTAFUROXINA (6 microgramas) uma vez ao dia antes do café da manhã.
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Cápsulas de 6 microgramas
Outros nomes:
Cápsulas de 50 microgramas
Outros nomes:
Cápsulas de 500 microgramas
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Rostafuroxina 50 microgramas cápsulas
1 cápsula de ROSTAFUROXINA (50 microgramas) uma vez ao dia antes do café da manhã.
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Cápsulas de 6 microgramas
Outros nomes:
Cápsulas de 50 microgramas
Outros nomes:
Cápsulas de 500 microgramas
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Rostafuroxina 500 microgramas
1 cápsula de ROSTAFUROXINA (500 microgramas) uma vez ao dia antes do café da manhã.
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Cápsulas de 6 microgramas
Outros nomes:
Cápsulas de 50 microgramas
Outros nomes:
Cápsulas de 500 microgramas
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Losartan 50 mg encapsulado
1 cápsula contendo um cpr de Losartan 50 mg uma vez ao dia antes do café da manhã.
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Losartana 50 mg uma vez ao dia
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Pressão arterial sistólica
Prazo: Semana 9 de tratamento versus linha de base
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A PAS e PAD sentada e em pé automatizadas serão registradas pelo médico na linha de base (duas visitas) e nas semanas 2, 5 e 9 do tratamento. sentado: após o paciente ter descansado por pelo menos 10 minutos em uma sala silenciosa. Há cinco leituras consecutivas de PA sentado com um intervalo de 30 a 60 segundos entre as leituras; será utilizada a média das últimas três PA sentadas. A PA em pé é medida duas vezes imediatamente após o paciente assumir a posição em pé. |
Semana 9 de tratamento versus linha de base
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Pressão sanguínea diastólica
Prazo: Linha de base (duas visitas) e depois na semana 2, 5 e 9 do tratamento
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As medidas da pressão arterial diastólica serão realizadas nos mesmos horários das medidas da pressão arterial sistólica, conforme descrito acima.
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Linha de base (duas visitas) e depois na semana 2, 5 e 9 do tratamento
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Razão vale-pico na pressão arterial sistólica
Prazo: Ao longo de 24 horas ABPM
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A Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) será realizada durante 24 horas no início e na 9ª semana de tratamento.
As leituras serão Centralizadas.
O Laboratório Central será responsável pela interpretação dos dados.
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Ao longo de 24 horas ABPM
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: durante todo o período do estudo e acompanhamento (30 dias)
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Todos os Eventos Adversos serão registrados e acompanhados até sua resolução.
O número de eventos adversos em cada tratamento de grupo será computado, incluindo frequências de eventos únicos e número de pacientes com eventos adversos.
Os EAs serão coletados em relatórios espontâneos de pacientes e vários procedimentos de segurança padrão: ou seja, registro de ECGs, química do sangue padrão e hematologia, realizados antes, durante e no final do período de tratamento.
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durante todo o período do estudo e acompanhamento (30 dias)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Jan A Staessen, MD PhD, Laboratory of Hypertension, University of Leuven, B-3000 Leuven - BELGIUM
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PST 2238-DM-10-001
- 2010-022073-34 (EUDRACT_NUMBER)
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