Antihypertensief effect van Rostafuroxin in vergelijking met losartan bij hypertensieve patiënten met gespecificeerde genmutaties
Antihypertensief effect van verschillende doses rostafuroxin in vergelijking met losartan, beoordeeld door kantoor en ambulante bloeddrukmeting in een hypertensieve populatie geselecteerd volgens een specifiek genetisch profiel
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Ongeveer 30% van de volwassen wereldbevolking lijdt aan hypertensie in geïndustrialiseerde landen. Verhoogde arteriële druk is de belangrijkste oorzaak van cardiovasculaire mortaliteit en internationale richtlijnen benadrukken de voordelen van het verlagen van de bloeddruk. De huidige antihypertensieve strategieën kunnen het cardiovasculaire risico van hypertensieve patiënten met 20-30% verminderen wanneer deze werkzaamheid wordt gemeten in klinische onderzoeken in vergelijking met placebo. Een nauwkeurige wereldwijde schatting van deze werkzaamheid, zowel wat betreft de belasting van de patiënt als de kosten van de gezondheidszorg, is niet beschikbaar; een recente analyse suggereert echter dat de wereldwijde kosten van met hypertensie geassocieerde cardiovasculaire complicaties ongeveer 1.000 miljard dollar bedragen. Daarom kan effectieve verbetering in de diagnose en behandeling van hypertensie de meest significante bijdrage leveren aan de vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en vermindering van de wereldwijde kosten in verband met de behandeling van hypertensiecomplicaties.
De meeste klinische onderzoeken, uitgevoerd met als doel een verlaging van de systolische bloeddruk bij hypertensieve patiënten aan te tonen, tonen aan dat de verlaging van de systolische bloeddruk onafhankelijk is van de klasse van geteste geneesmiddelen zoals diuretica, β-blokkers, Ca-kanaalblokkers of remmers van RAS lijken ongeveer dezelfde werkzaamheid te hebben. Deze bevindingen zijn gebruikt als argument ter ondersteuning van het idee dat de werkzaamheid van antihypertensiva bij het verminderen van het cardiovasculaire risico eerder afhangt van de omvang van de bloeddrukdaling dan van het werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Deze opvatting staat in contrast met het algemeen aanvaarde idee dat de secundaire preventiecapaciteit bij andere cardiovasculaire aandoeningen verschilt tussen deze klassen geneesmiddelen met een klein verschil wat betreft de preventie van hartfalen of beroerte tussen de Ca2-antagonist en de andere klassen geneesmiddelen.
Bovendien zijn de recente bevindingen over de genetica van hypertensie samen met de eerdere gegevens over de pathofysiologie van hypertensie en de cardiovasculaire complicaties ervan consistent met het idee dat een verscheidenheid aan heterogene genetisch-moleculaire mechanismen overeenkomen om het vrij uniforme klinische beeld van primaire hypertensie te ontwikkelen. Geneesmiddelen zijn kleine moleculen die hun effecten produceren door interactie met grotere moleculen (eiwitten) waarvan de functie of reactiviteit van patiënt tot patiënt kan verschillen vanwege de variaties binnen het gen dat ervoor codeert. Daarom is het logisch om te veronderstellen dat de gevolgen van deze verschillende interactie, hetzij in termen van bloeddrukverlaging of cardiovasculaire risicopreventie, van patiënt tot patiënt kan verschillen, afhankelijk van de bijzondere functie van de eiwitten die bij een bepaalde patiënt betrokken zijn.
Rostafuroxin werd geselecteerd tijdens een onderzoeksprogramma gericht op het synthetiseren en selecteren van nieuwe antihypertensiva die kunnen interfereren met afwijkingen in Na tubulaire reabsorptie als gevolg van humorale en/of genetische mechanismen die leiden tot essentiële (of genetische) hypertensie. Veel studies uitgevoerd op de Milanese hypertensieve rattenstam (MHS), met een primaire nierverandering in het vermogen om natrium uit te scheiden en verhoogde bloeddrukniveaus, toonden een duidelijk vermogen aan van Rostafuroxin om deze verandering ongedaan te maken, waardoor de systemische bloeddruk verlaagd wordt.
Rostafuroxin interfereert selectief met de Na-K-pomp en corrigeert zijn functionele afwijkingen zonder andere receptoren te verstoren die betrokken zijn bij bloeddrukregulatie of hormonale homeostase. Bij een nanomolaire concentratie vermindert rostafuroxine de hyperactivering van de Na-K-pomp die wordt geïnduceerd in niercelculturen door incubatie met nanomolaire ouabaïneconcentraties of celtransfectie met de 'hypertensieve' variant van adducine.
Evenzo is minder dan 1 μg/kg os rostafuroxin in staat om zowel de bloeddruk als de verhoogde renale Na-K-pompactiviteit volledig te normaliseren bij ratten die hypertensief zijn geworden door een chronische infusie van een lage dosis ouabaïne. Het antihypertensieve effect van rostafuroxin is langdurig, aangezien het 24 uur na orale toediening nog aanwezig is. Het wordt niet geassocieerd met veranderingen in de hartslag. Bovendien wordt de antihypertensieve werking van rostafuroxine op de lange termijn niet in verband gebracht met veranderingen van plasmakalium, RAAS, insulineresistentie, plasmalipidenprofiel en uricemie. Deze bevindingen geven aan dat de normalisatie van de natriumverwerking in de nieren die door deze verbinding wordt veroorzaakt, niet gepaard gaat met de typische bijwerkingen van diuretica, zoals: hypokaliëmie, verhoogde plasmaspiegels van renine, aldosteron, triglyceriden en urinezuur, of insulineresistentie.
Verhoogde niveaus van EO en het gemuteerde adducine zijn beide geassocieerd met de orgaancomplicaties die verband houden met hypertensie, namelijk cardiale hypertrofie en progressie naar nierinsufficiëntie. Hart- en nierhypertrofie wordt bij ratten geïnduceerd door chronische ouabaïne-infusie. Rostafuroxin voorkomt de door ouabaïne geïnduceerde orgaanhypertrofie.
Rostafuroxine heeft in toxicologische onderzoeken een hoge veiligheidsratio laten zien en werd goed verdragen in eerdere klinische onderzoeken.
Patiënten met gemuteerde adducine en verhoogde EO-plasmaspiegels delen veel functionele, hormonale en biochemische kenmerken met MHS-ratten, daarom zou Rostafuroxin een behandeling van eerste keuze kunnen worden bij dergelijke patiënten met specifieke genmutaties en hoge arteriële bloeddrukniveaus.
Voorlopige 'proof of concept'-studies hebben aangetoond dat Rostafuroxin in staat is om de arteriële bloeddruk bij dergelijke patiënten te verlagen.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Dublin, Ierland, 15
- James Connolly memorial Hospital
-
Dublin, Ierland, 9
- Clinical research centre, Beaumont Hospital
-
-
Galway
-
Ballinasloe, Galway, Ierland
- Portiuncula Hospital
-
-
-
-
-
Arezzo, Italië, 52100
- U.O. di Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Donato
-
Bologna, Italië, 40138
- U.O Nefrologia, Dialisi e Ipertensione, Policlinico S. Orsola-Malpighi
-
Catanzaro, Italië, 88100
- Cattedra di Medicina Interna, U.O. Malattie Cardiovascolari, Policlinico Universitario Campus Germaneto
-
Isernia, Italië, 86170
- Centro per l'Ipertensione, Ospedale F. Veneziale
-
L'Aquila, Italië, 67100
- U.O.C. di Medicina Interna Universitaria 1, Ospedale San Salvatore
-
Livorno, Italië, 57100
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Spedali Riuniti
-
Milano, Italië, 20132
- Divisione di Nefrologia, Dialisi e Ipertensione Ospedale San Raffaele
-
Milano, Italië, 20142
- U.O. Nefrologia e Dialisi, Università degli Studi di Milano Azienda Ospedaliera San Paolo
-
Padova, Italië, 35128
- Clinica Medica 3, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
-
Ravenna, Italië, 48100
- Reparto Emodialisi, Clinica "Domus Nova"
-
Rimini, Italië, 47900
- Nefrologia e Dialisi, Ospedale Infermi
-
Sassari, Italië, 07100
- Centro per l'Ipertensione, A.S.L. n° 1
-
Teramo, Italië, 64100
- U.O. Nefrologia e Dialisi Presidio Ospedaliero "Giuseppe Mazzini"
-
Torino, Italië, 10126
- Centro Ipertensione Arteriosa, SCU Medicina Interna 4, A.O.U. San Giovanni Battista
-
-
Bologna
-
Imola, Bologna, Italië, 40026
- Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Ospedale "S. Maria della Scaletta"
-
-
Parma
-
Borgo Val di Taro, Parma, Italië, 43023
- Ospedale "Santa Maria"
-
-
Taranto
-
Manduria, Taranto, Italië, 74024
- Divisione di Cardiologia e UTIC Ospedale "Marianna Giannuzzi"
-
-
Venezia
-
Mestre, Venezia, Italië, 30174
- Reparto di Emodialisi, Ospedale dell'Angelo
-
-
-
-
-
Krakow, Polen, 31-202
- Institute of Cardiology, Department of Coronary Disease, Jagiellonian University
-
Krakow, Polen, 31-501
- Institute of Cardiology, I Department of Cardiology and Hypertension, Jagiellonian University
-
Krakow, Polen, 31-501
- Internal Medicine and Gerontology, Jagiellonian University Medical College
-
Poznan, Polen, 01-848
- Institute of Cardiology, Department of Hypertension, University of Medical Sciences
-
Warsaw, Polen, 04-628
- The Cardinal Stefan Wyszynski Institute of Cardiology - Arterial Hypertension Clinic
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekening van een schriftelijke geïnformeerde toestemming, inclusief geïnformeerde toestemming voor genotype-analyse.
- Naïeve hypertensieve patiënt (nieuwe gediagnosticeerde patiënt, nooit eerder behandeld).
- Gedocumenteerde milde tot matige arteriële hypertensie: SBP tussen 140 en 169 mmHg en DBP tussen 85 en 100 mmHg;
- Aanwezigheid van ten minste één gemuteerd genotype of combinatie van genotypen die overeenkomt met de lijst in het protocol.
Uitsluitingscriteria:
- Bekende oorzaken van secundaire of ernstige of kwaadaardige hypertensie;
- Significante nier- of leverziekte;
- Hartziekte die een verboden farmacologische behandeling vereist of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden;
- Boezemfibrilleren of compleet ventrikelbundeltakblok;
- Eerstegraads AV-blok langer dan 240 msec;
- Elektrocardiografisch bewijs van linkerventrikelhypertrofie;
- Zwangere of zogende vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptiemiddelen gebruiken of geen dubbele anticonceptiemethode toepassen;
- Gelijktijdige therapie met medicijnen die de bloeddruk kunnen beïnvloeden;
- Diabetes mellitus (nuchtere plasmaglucose > 125 mg/dl);
- Statines behandeling.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Rostafuroxine 6 microgram capsules
1 capsule ROSTAFUROXIN (6 microgram) eenmaal daags voor het ontbijt.
|
6 microgramcapsules
Andere namen:
Capsules van 50 microgram
Andere namen:
Capsules van 500 microgram
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Rostafuroxine 50 microgram capsules
1 capsule ROSTAFUROXIN (50 microgram) eenmaal daags voor het ontbijt.
|
6 microgramcapsules
Andere namen:
Capsules van 50 microgram
Andere namen:
Capsules van 500 microgram
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Rostafuroxine 500 microgram
1 capsule ROSTAFUROXIN (500 microgram) eenmaal daags voor het ontbijt.
|
6 microgramcapsules
Andere namen:
Capsules van 50 microgram
Andere namen:
Capsules van 500 microgram
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Losartan 50 mg ingekapseld
1 capsule met één cpr Losartan 50 mg eenmaal daags voor het ontbijt.
|
Losartan 50 mg eenmaal daags
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Systolische bloeddruk
Tijdsspanne: Week 9 van behandeling versus basislijn
|
Geautomatiseerd zitten en staan SBP en DBP worden door de arts geregistreerd bij baseline (twee bezoeken) en in week 2, 5 en 9 van de behandeling. zitten: nadat de patiënt minimaal 10 minuten heeft gerust in een stille kamer. Er zijn vijf opeenvolgende zittende bloeddrukmetingen met een interval van 30 tot 60 seconden tussen de metingen; het gemiddelde van de laatste drie zittende bloeddruk wordt gebruikt. De staande bloeddruk wordt twee keer gemeten direct nadat de patiënt in staande positie is gaan staan. |
Week 9 van behandeling versus basislijn
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Diastolische bloeddruk
Tijdsspanne: Baseline (twee bezoeken) en daarna in week 2, 5 en 9 van de behandeling
|
Diastolische bloeddrukmetingen worden uitgevoerd op dezelfde tijdstippen als de systolische bloeddrukmetingen, zoals hierboven beschreven.
|
Baseline (twee bezoeken) en daarna in week 2, 5 en 9 van de behandeling
|
|
Dal-tot-piekverhouding op systolische bloeddruk
Tijdsspanne: Gedurende 24 uur ABPM
|
Ambulante bloeddrukmeting (ABPM) zal gedurende 24 uur worden uitgevoerd bij baseline en in week 9 van de behandeling.
Lezingen worden gecentraliseerd.
Het Kernlaboratorium zal verantwoordelijk zijn voor de interpretatie van de gegevens.
|
Gedurende 24 uur ABPM
|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: gedurende de hele studieperiode en follow-up (30 dagen)
|
Alle ongewenste voorvallen worden geregistreerd en opgevolgd tot ze zijn opgelost.
Het aantal bijwerkingen in elke groepsbehandeling wordt berekend, inclusief de frequenties van afzonderlijke gebeurtenissen en het aantal patiënten met bijwerkingen.
AE's worden verzameld na spontane melding door patiënten en een aantal standaard veiligheidsprocedures: d.w.z. opname van ECG's, standaard bloedchemie en hematologie, uitgevoerd vóór, tijdens en aan het einde van de behandelingsperiode.
|
gedurende de hele studieperiode en follow-up (30 dagen)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Jan A Staessen, MD PhD, Laboratory of Hypertension, University of Leuven, B-3000 Leuven - BELGIUM
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (VERWACHT)
Studie voltooiing (VERWACHT)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PST 2238-DM-10-001
- 2010-022073-34 (EUDRACT_NUMBER)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .