A citalopram hatása a vágyra és a dopaminreceptorok elérhetőségére alkoholistáknál (CECDRAAD)

Az A. javasolt tanulmány leírása. Tudományos alapok: Az alkohollal való visszaélés és az alkoholfüggőség a maladaptív viselkedési formák skáláját képviseli, amelyek hatalmas közegészségügyi hatással járnak, különösen az Egyesült Államok veterán lakossága számára. A depressziós tünetek gyakran együtt járnak alkoholfogyasztási rendellenességekkel, de a szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) klinikai gyakorlatban való gyakori alkalmazása ellenére az alkoholfogyasztási zavarok kezelésére ezekkel a szerekkel végzett klinikai vizsgálatok vegyes eredményeket hoztak az alkoholfogyasztásra gyakorolt ​​hatásukat illetően.

Az alkoholfüggő alanyoknak a demográfiai változók, a függőség súlyossága és a pszichiátriai tünetek alapján történő jellemzése az SSRI-kezelésre adott válasz eltérését mutatta ki az alkoholisták különböző altípusai között (kevésbé súlyos "A típus" vs. súlyosabb "B típusú" "alkoholfüggőség. Az A-típusú alkoholisták az SSRI-kkel végzett klinikai vizsgálatok során az alkoholfogyasztás csökkenésének tendenciáját mutatták, míg a B-típusú alkoholisták ezzel ellentétes irányú tendenciát mutattak. A szakirodalom nem ad magyarázatot erre az eltérésre, ezért nem világos, hogyan lehet ezeket a kutatási eredményeket klinikailag alkalmazni.

Mivel az intravénás (iv) citalopram infúzió (40 mg) megkerüli a máj metabolizmusát, egyetlen infúzió klinikailag releváns koncentrációt eredményez az emberi agyban, és az agyi koncentráció az infúziót követően 4 óráig stabil marad, és jól tolerálható. Egyetlen infúzió a pozitronemissziós tomográfiával (PET) mérve a striatális dopaminreceptor-kötődési potenciált a krónikus orális citalopram-kezelés hatásával összemérhető mértékben csökkenti. Az alkoholfüggő egyének alkohol utáni vágyának szubjektív tapasztalata a PET-en keresztüli csökkent dopaminreceptor-elérhetőséghez kapcsolódik a striatumban.

A kutatás jelentősége: Az alkohollal való visszaélés és a függőség nagyobb arányban fordul elő a veteránok körében, mint az Egyesült Államok teljes lakosságában, és a komorbid depressziós tünetek jelenléte felerősíti az érintett veteránok egészségügyi kockázatait. Míg az FDA által jóváhagyott gyógyszerek állnak rendelkezésre az alkoholfüggőség kezelésére, ezek általános hatékonysága alacsony a rendelkezésre álló pszichoszociális kezelésekhez képest. Tekintettel arra, hogy az SSRI-ket gyakran alkalmazzák depressziós tünetekkel és alkoholfogyasztási zavarokkal küzdő veterán populációkban, bizonyos, hogy sok B típusú alkoholfüggőségben szenvedő veterán olyan gyógyszeres beavatkozásban részesül, amely súlyosbíthatja ivási magatartását, és ezáltal növeli a megbetegedést. A betegszintű klinikai változók jobb megértése, amelyek rossz választ adhatnak az SSRI-kezelésre, jobb eszközöket kínálna a klinikusok számára az alkoholfüggő veteránok megkülönböztetésére, amelyek valószínűleg rosszabbul járnak, és megakadályozza, hogy az előnyös orvosi beavatkozás rontsa a veteránok állapotát. klinikai lefolyás. Ez a kutatás jól alkalmazható veterán populációra, mivel nagy arányban vannak alkoholfüggő veteránok.

C. A program céljai: A jelölt erős klinikai addiktológiai pszichiátriai múlttal rendelkezik, és a javasolt képzési programmal két célt kíván elérni: 1) szakértővé válni az emberi alkoholfüggőség kutatásában, és 2) technikákat tanulni. a PET kutatás. A jelölt munkakörnyezete a West Los Angeles Veterans Administration Medical Centerben (WLAVA), az UCLA munkatársaival együttműködve ideális infrastruktúrát biztosít ehhez a képzéshez. Mentorként e területek neves szakértői lesznek, dr. Arthur Brody és Edythe London. A mentorok számos, NIH és VA által finanszírozott, folyamatban lévő tanulmányt folytatnak az alkohol- és egyéb addiktív betegségek kutatásában, amelyek szorosan kötődnek a VA PET kutatási infrastruktúrájához. A képzés részeként a jelölt több tanfolyamon és workshopon vesz részt az UCLA-n a PET-hez kapcsolódó alapozó neuroimaging témákban (statisztika, neuroimaging, neuroanatómia), valamint a függőség neurobiológiai alapjaival foglalkozó tanfolyamokon. Részt vesz továbbá az alkoholfüggőség (Alcoholism Research Society éves találkozója) és a neuroimaging (például a Nukleáris Medicina Társaság éves találkozója) éves konferenciáin, és rendszeresen találkozik mentorokkal. A jelölt az odaítélési időszak vége felé NIH R01 és/vagy VA Merit Review támogatást kíván benyújtani. Hosszú távon azt tervezi, hogy önálló kutatói karriert alapít, amely a szerhasználati rendellenességek kezelésének és megértésének neurofarmakológiai megközelítéseit tanulmányozza, elsősorban az alkoholra összpontosítva.

D. Projekttervezés és módszerek: Ez a projekt 20 személy vizsgálatát javasolja mindhárom csoportban (A típusú alkoholfüggőség, B típusú alkoholfüggőség és egészséges kontroll alanyok) kettős vak, placebo-kontrollos, alanyon belüli, ambuláns kezelésben. vizsgálat intravénás citaloprammal (40 mg és sóoldat, ellentétes sorrendben) és [18F]fallypride PET szkenneléssel. A résztvevőknek jó fizikai egészségnek kell lenniük, nem álltak fenn bonyolult alkoholelvonási tünetek (pl. rohamok, delirium tremens), 21-55 évesek, és nem szedhetnek pszichoaktív gyógyszereket. Az alkoholfüggő alanyok tipológiáját Kampman et al. (2007). A projekt céljai: 1) Annak meghatározása, hogy az iv. citalopram (40 mg) befolyásolja-e az alkohol utáni vágy mértékét, összehasonlítva a vak sóoldattal végzett iv. kontroll infúzióval; 2) meghatározni a striatális dopaminreceptor D2/3 receptor elérhetőségének változását (a radiotracer kötődési potenciáljaként mérve) iv citalopram (40 mg) iv. sóoldattal összehasonlítva [18F]fallypride PET-vizsgálattal; és 3) annak felmérése, hogy a striatális D2/3 receptor elérhetőségében bekövetkezett változások iv citalopram (40 mg, az iv. sóoldat kontrollhoz képest) hatására összefüggenek-e az alanyok alkohol utáni vágyának mértékével.

E. A beavatkozás(ok)/kezelés(ek) leírása: Internetes hirdetésen keresztül az érdeklődő résztvevők felkérést kapnak, hogy hívjanak egy telefonszámot anonim telefonszűréshez, a telefonos szűrést átesett személyeket pedig a WLAVA-ba hívják meg szűrővizsgálatra. A potenciális alanyoknak meg kell felelniük az alkoholfüggőség kritériumainak (SCID-n keresztül; a kontroll alanyok kivételével), jelenleg nem használnak pszichotróp gyógyszert, jó fizikai egészségi állapotúak lesznek (a klinikai kórelőzmény, a fizikális vizsgálat és a laboratóriumi vizsgálat alapján), és nincs aktuális állapotuk. más anyagoktól való függőség (SCID; a nikotinon kívül). A szűrést követően a minősített résztvevőket felkérik, hogy vegyenek részt strukturális mágneses rezonancia képalkotáson (sMRI-vizsgálat) PET-felvétel regisztráció céljából, valamint két napos kísérleti ülésen a WLAVA-ban, ahol iv citalopram infúziót kapnak (40 mg és sóoldat, kettős vak); legalább egy hét elválasztja az infúziós napokat, hogy a résztvevők visszatérhessenek az alapműködéshez az ülések között. Minden infúzió után a résztvevők körülbelül 30 perces papír- és számítógép-alapú kérdőíveken vesznek részt, amelyek célja a hangulati és egyéb pszichiátriai tünetek mérése, valamint körülbelül 15 perccel az alkohol utáni vágy kiindulási állapotának és a jelek által kiváltott vágyának felmérése. Ezt követően a résztvevőket [18F]fallypride PET szkennelésnek vetik alá (~2 óra), hogy felmérjék a striatális D2/3 receptor elérhetőségét. Az infúziók és a PET-vizsgálatok befejezése után a résztvevőket kiengedik a vizsgálatból. A résztvevők részvételükért a VA kutatási irányelvei szerint díjazásban részesülnek.