Effetti del citalopram sulla disponibilità del desiderio e del recettore della dopamina negli alcolisti (CECDRAAD)

Descrizione dello studio proposto A. Base scientifica: l'abuso e la dipendenza da alcol rappresentano uno spettro di comportamenti disadattivi con un enorme impatto sulla salute pubblica, in particolare per la popolazione veterana degli Stati Uniti. I sintomi depressivi sono spesso in comorbidità con i disturbi da uso di alcol, ma nonostante l'uso frequente di inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) nella pratica clinica, gli studi clinici con questi agenti per i disturbi da uso di alcol hanno prodotto risultati contrastanti riguardo al loro impatto sul comportamento alcolico.

La caratterizzazione dei soggetti alcoldipendenti sulla base di variabili demografiche, gravità della dipendenza e sintomatologia psichiatrica ha rivelato una divergenza nella risposta al trattamento con SSRI tra diversi sottotipi di alcolisti (meno grave "Tipo A" vs. più grave "Tipo B "dipendenza da alcol. Gli alcolisti di tipo A hanno mostrato una tendenza verso una diminuzione del comportamento alcolico negli studi clinici con SSRI, mentre gli alcolisti di tipo B hanno mostrato una tendenza nella direzione opposta. La letteratura non offre una spiegazione per questa divergenza e, pertanto, non è chiaro come questi risultati della ricerca possano essere applicati clinicamente.

Poiché l'infusione endovenosa (iv) di citalopram (40 mg) bypassa il metabolismo epatico, una singola infusione produce una concentrazione clinicamente rilevante nel cervello umano e la concentrazione cerebrale rimane stabile fino a 4 ore dopo l'infusione ed è ben tollerata. Una singola infusione riduce il potenziale di legame del recettore della dopamina striatale di una grandezza paragonabile all'effetto del trattamento orale cronico con citalopram, misurato mediante tomografia a emissione di positroni (PET). L'esperienza soggettiva del desiderio di alcol negli individui dipendenti dall'alcol è stata associata a una ridotta disponibilità del recettore della dopamina nello striato tramite PET.

Significato della ricerca: l'abuso e la dipendenza da alcol si verificano a un tasso più elevato nei veterani rispetto alla popolazione complessiva degli Stati Uniti e la presenza di sintomi depressivi in ​​comorbidità amplifica i rischi per la salute dei veterani colpiti. Sebbene siano disponibili farmaci approvati dalla FDA per il trattamento della dipendenza da alcol, la loro efficacia complessiva è bassa rispetto ai trattamenti psicosociali disponibili. Dato che gli SSRI sono frequentemente utilizzati nelle popolazioni di veterani con sintomi depressivi e disturbi da uso di alcol, c'è la certezza che molti veterani con dipendenza da alcol di tipo B stiano ricevendo un intervento farmacologico che può esacerbare il loro comportamento nel bere, aumentando così la morbilità. Una migliore comprensione delle variabili cliniche a livello di paziente che possono conferire una scarsa risposta al trattamento con SSRI consentirebbe ai medici strumenti migliori per distinguere quei veterani dipendenti dall'alcol che potrebbero peggiorare, e prevenire quello che doveva essere un intervento medico benefico dal peggioramento di un veterano decorso clinico. Questa ricerca è adatta a una popolazione di veterani a causa dell'elevata percentuale di veterani con dipendenza da alcol.

C. Obiettivi del programma: il candidato ha una solida esperienza nella psichiatria clinica delle dipendenze e cerca di raggiungere due obiettivi attraverso il programma di formazione proposto: 1) diventare un esperto nel campo della ricerca sulla dipendenza umana da alcol e 2) apprendere le tecniche della ricerca PET. L'ambiente di lavoro del candidato presso il West Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA), in collaborazione con i colleghi dell'UCLA, fornisce un'infrastruttura ideale per questa formazione. Sarà guidato da rinomati esperti in queste aree, Drs. Arthur Brody e Edythe London. I mentori hanno diversi studi in corso finanziati da sovvenzioni NIH e VA sulla ricerca sull'alcol e su altri disturbi da dipendenza con forti legami con l'infrastruttura di ricerca VA PET. Nell'ambito della formazione, il candidato parteciperà a numerosi corsi e workshop presso l'UCLA su argomenti fondamentali di neuroimaging con rilevanza per la PET (statistica, neuroimaging, neuroanatomia), nonché corsi sulle basi neurobiologiche della dipendenza. Parteciperà anche a conferenze annuali sulla dipendenza da alcol (riunione annuale della società di ricerca sull'alcolismo) e sul neuroimaging (ad esempio, riunione annuale della società per la medicina nucleare) e incontrerà regolarmente mentori. Il candidato prevede di presentare una sovvenzione NIH R01 e/o VA Merit Review verso la fine del periodo di assegnazione. A lungo termine, ha in programma di fondare una carriera di ricerca indipendente studiando approcci neurofarmacologici per il trattamento e la comprensione dei disturbi da uso di sostanze, concentrandosi principalmente sull'alcol.

D. Design e metodi del progetto: questo progetto propone di studiare 20 individui in ciascuno dei 3 gruppi (dipendenza da alcol di tipo A, dipendenza da alcol di tipo B e soggetti sani di controllo) per un trattamento ambulatoriale in doppio cieco, controllato con placebo, all'interno dei soggetti studio con iv citalopram (40 mg e soluzione salina, in ordine controbilanciato) e scansione PET [18F]fallypride. I partecipanti devono essere in buona salute fisica, non avere una storia di complicati sintomi di astinenza da alcol (ad es. Convulsioni, delirium tremens), avere un'età compresa tra 21 e 55 anni e non assumere farmaci psicoattivi. La tipologia dei soggetti alcoldipendenti sarà valutata dopo Kampman et al. (2007). Il progetto si propone di: 1) Determinare se il citalopram iv (40 mg) influisce sulle misure del craving per l'alcol rispetto a un'infusione di controllo iv salina in cieco; 2) determinare il cambiamento nella disponibilità del recettore D2/3 del recettore della dopamina striatale (misurato come potenziale di legame per il radiotracciante) con citalopram iv (40 mg) rispetto alla soluzione salina iv mediante scansione PET con [18F]fallypride; e 3) valutare se i cambiamenti nella disponibilità del recettore striatale D2/3 con citalopram iv (40 mg, rispetto al controllo con soluzione salina iv) sono correlati alle misure del desiderio di alcol tra i soggetti.

E. Descrizione dell'intervento/i/trattamento/i: attraverso la pubblicità su Internet, i partecipanti interessati saranno invitati a chiamare un numero di telefono per lo screening telefonico anonimo e le persone che superano lo screening telefonico saranno invitate al WLAVA per una visita di screening. I potenziali soggetti soddisferanno i criteri per la dipendenza da alcol (tramite SCID; ad eccezione dei soggetti di controllo), non avranno attualmente un uso di farmaci psicotropi, saranno in buona salute fisica (come valutato dalla storia clinica, dall'esame fisico e dai test di laboratorio) e non avranno dipendenza da altre sostanze d'abuso (SCID; a parte la nicotina). Dopo lo screening, i partecipanti qualificati saranno invitati a partecipare a una risonanza magnetica strutturale (sMRI scan) ai fini della registrazione della scansione PET e a due sessioni sperimentali di un giorno presso WLAVA, dove saranno sottoposti a infusioni con citalopram iv (40 mg e soluzione salina, doppio cieco); almeno una settimana separerà i giorni di infusione per consentire ai partecipanti di tornare al funzionamento di base tra le sessioni. Dopo ogni infusione, i partecipanti saranno sottoposti a circa 30 minuti di questionari cartacei e informatici progettati per valutare le misure dell'umore e altri sintomi psichiatrici e circa 15 minuti di valutazione del desiderio di alcol sia di base che indotto da segnali. Successivamente, i partecipanti saranno sottoposti a scansione PET [18F]falypride (~ 2 ore) per valutare la disponibilità del recettore striatale D2/3. Dopo il completamento sia delle infusioni che delle scansioni PET, i partecipanti verranno dimessi dallo studio. I partecipanti saranno compensati per la loro partecipazione secondo le linee guida di ricerca VA.