Citalopram-effecten op hunkering en beschikbaarheid van dopaminereceptoren bij alcoholisten (CECDRAAD)

Beschrijving van het voorgestelde onderzoek A. Wetenschappelijke basis: Alcoholmisbruik en -afhankelijkheid vertegenwoordigen een spectrum van onaangepast gedrag met enorme gevolgen voor de volksgezondheid, vooral voor de Amerikaanse veteranenpopulatie. Depressieve symptomen zijn vaak comorbide met stoornissen door alcoholgebruik, maar ondanks het frequente gebruik van serotonineheropnameremmers (SSRI's) in de klinische praktijk, hebben klinische onderzoeken met deze middelen voor stoornissen door alcoholgebruik gemengde resultaten opgeleverd met betrekking tot hun invloed op het drinkgedrag.

De karakterisering van alcoholafhankelijke proefpersonen op basis van demografische variabelen, de ernst van de verslaving en psychiatrische symptomatologie heeft een divergentie aan het licht gebracht in de reactie op behandeling met SSRI's tussen verschillende subtypes van alcoholisten (minder ernstige "Type A" vs. ernstigere "Type B" " alcohol afhankelijkheid. Alcoholisten van type A hebben een trend laten zien in de richting van verminderd drinkgedrag in klinische onderzoeken met SSRI's, terwijl alcoholisten van type B een trend in de tegenovergestelde richting vertoonden. De literatuur biedt geen verklaring voor deze divergentie en daarom is het niet duidelijk hoe deze onderzoeksresultaten klinisch kunnen worden toegepast.

Aangezien intraveneuze (iv) citalopram-infusie (40 mg) het levermetabolisme omzeilt, produceert een enkele infusie een klinisch relevante concentratie in de menselijke hersenen en blijft de hersenconcentratie tot 4 uur na de infusie stabiel en wordt deze goed verdragen. Een enkele infusie vermindert het bindingspotentieel van de striatale dopaminereceptor in een mate die vergelijkbaar is met het effect van chronische orale behandeling met citalopram, zoals gemeten met positronemissietomografie (PET). De subjectieve ervaring van hunkering naar alcohol bij alcoholafhankelijke personen is in verband gebracht met verminderde beschikbaarheid van dopaminereceptoren in het striatum via PET.

Betekenis van het onderzoek: alcoholmisbruik en afhankelijkheid komen vaker voor bij veteranen dan bij de totale Amerikaanse bevolking, en de aanwezigheid van comorbide depressieve symptomen vergroot de gezondheidsrisico's voor getroffen veteranen. Hoewel door de FDA goedgekeurde medicijnen beschikbaar zijn om alcoholverslaving te behandelen, is hun algehele werkzaamheid laag in vergelijking met beschikbare psychosociale behandelingen. Gezien het feit dat SSRI's vaak worden gebruikt in veteranenpopulaties met depressieve symptomen en alcoholgebruiksstoornissen, is er de zekerheid dat veel veteranen met type B-alcoholafhankelijkheid een farmacologische interventie ondergaan die hun drinkgedrag kan verergeren, waardoor de morbiditeit toeneemt. Een beter begrip van klinische variabelen op patiëntniveau die kunnen leiden tot een slechte respons op behandeling met SSRI's, zou clinici in staat stellen betere middelen te gebruiken om die alcoholafhankelijke veteranen te onderscheiden die het waarschijnlijk slechter zullen doen, en voorkomen dat wat bedoeld was als een heilzame medische interventie de ziekte van een veteraan zou verslechteren. klinisch verloop. Dit onderzoek is zeer geschikt voor een veteranenpopulatie vanwege het hoge percentage veteranen met alcoholafhankelijkheid.

C. Doelstellingen van het programma: De genomineerde heeft een sterke achtergrond in de klinische verslavingspsychiatrie en probeert twee doelstellingen te bereiken door middel van het voorgestelde trainingsprogramma: 1) een expert worden op het gebied van onderzoek naar alcoholverslaving bij mensen, en 2) technieken aanleren van PET-onderzoek. De werkomgeving van de genomineerde in het West Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA), in samenwerking met collega's van UCLA, biedt een ideale infrastructuur voor deze training. Hij zal worden begeleid door gerenommeerde experts op deze gebieden, Drs. Arthur Brody en Edythe Londen. De mentoren hebben verschillende door de NIH en VA gesubsidieerde lopende onderzoeken naar onderzoek naar alcohol en andere verslavende stoornissen met sterke banden met de VA PET-onderzoeksinfrastructuur. Als onderdeel van de training zal de genomineerde verschillende cursussen en workshops volgen aan de UCLA over fundamentele neuroimaging-onderwerpen die relevant zijn voor PET (statistiek, neuroimaging, neuroanatomie), evenals cursussen over de neurobiologische basis van verslaving. Hij zal ook jaarlijkse conferenties bijwonen over alcoholafhankelijkheid (jaarvergadering van de Research Society on Alcoholism) en neuroimaging (bijvoorbeeld de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Nuclear Medicine), en regelmatig mentoren ontmoeten. De genomineerde is van plan om tegen het einde van de toekenningsperiode een NIH R01- en/of VA Merit Review-subsidie ​​in te dienen. Op de lange termijn is hij van plan een onafhankelijke onderzoekscarrière op te bouwen door neurofarmacologische benaderingen te bestuderen voor het behandelen en begrijpen van stoornissen in het gebruik van middelen, waarbij hij zich voornamelijk richt op alcohol.

D. Projectontwerp en -methoden: dit project stelt voor om 20 personen in elk van de 3 groepen (type A alcoholafhankelijkheid, type B alcoholafhankelijkheid en gezonde controlepersonen) te bestuderen voor een dubbelblinde, placebogecontroleerde, binnen-proefpersonen, ambulante studie met iv citalopram (40 mg en zoutoplossing, in tegengebalanceerde volgorde) en [18F]fallypride PET-scanning. Deelnemers moeten in goede lichamelijke gezondheid verkeren, geen voorgeschiedenis hebben van gecompliceerde alcoholontwenningsverschijnselen (bijv. Toevallen, delirium tremens), 21-55 jaar oud zijn en geen psychoactieve medicijnen gebruiken. Typologie onder alcoholafhankelijke proefpersonen zal worden beoordeeld na Kampman et al. (2007). Het doel van het project is: 1) Vaststellen of iv citalopram (40 mg) de mate van hunkering naar alcohol beïnvloedt in vergelijking met een geblindeerde zoutoplossing iv controle-infusie; 2) het bepalen van de verandering in de beschikbaarheid van de striatale dopaminereceptor D2/3-receptor (gemeten als bindingspotentieel voor de radiotracer) met iv citalopram (40 mg) in vergelijking met iv zoutoplossing door [18F]fallypride PET-scanning; en 3) om te beoordelen of veranderingen in de beschikbaarheid van de striatale D2/3-receptor met iv citalopram (40 mg, vergeleken met iv zoutoplossingcontrole) verband houden met metingen van hunkering naar alcohol bij proefpersonen.

E. Beschrijving van de interventie(s)/behandeling(en): via internetadvertenties worden geïnteresseerde deelnemers uitgenodigd om een ​​telefoonnummer te bellen voor anonieme telefonische screening, en personen die slagen voor de telefonische screening worden uitgenodigd voor een screeningbezoek aan de WLAVA. Potentiële proefpersonen zullen voldoen aan de criteria voor alcoholafhankelijkheid (via SCID; behalve voor controlepersonen), zullen momenteel geen psychotrope medicatie gebruiken, zullen in goede lichamelijke gezondheid verkeren (zoals beoordeeld door klinische geschiedenis en lichamelijk onderzoek en laboratoriumtest), en hebben geen actuele afhankelijkheid van andere middelen van misbruik (SCID; afgezien van nicotine). Na de screening worden gekwalificeerde deelnemers uitgenodigd om deel te nemen aan een structurele magnetische resonantiebeeldvorming (sMRI-scan) voor PET-scanregistratiedoeleinden, en twee experimentele sessies van een dag bij WLAVA, waar ze infusies zullen ondergaan met iv citalopram (40 mg en zoutoplossing, dubbel geblindeerd); ten minste één week zal de infusiedagen scheiden, zodat de deelnemers tussen de sessies door kunnen terugkeren naar het normale functioneren. Na elke infusie ondergaan de deelnemers ongeveer 30 minuten aan papieren en computergebaseerde vragenlijsten die zijn ontworpen om metingen van stemming en andere psychiatrische symptomen te beoordelen, en ongeveer 15 minuten aan beoordeling van zowel baseline als cue-geïnduceerde hunkering naar alcohol. Vervolgens ondergaan de deelnemers een [18F]fallypride PET-scan (~2 uur) om de beschikbaarheid van de striatale D2/3-receptor te beoordelen. Na voltooiing van zowel infusies als PET-scans worden de deelnemers uit het onderzoek ontslagen. Deelnemers worden voor hun deelname vergoed volgens de VA-onderzoeksrichtlijnen.