A leptin rövid távú hatásai lipodystrophiában szenvedőkben
A leptin megvonásának rövid távú hatásai lipodystrophiában az energiabeviteltől függetlenül
Háttér:
- A lipodystrophia olyan állapot, amikor az emberek szervezetében nincs elég zsír. A lipodystrophiában szenvedőknek lehetnek olyan problémái, mint a cukorbetegség vagy a máj megnagyobbodása. A kutatók azt vizsgálják, hogy a leptin, a zsírsejtek által termelt hormon hogyan segíthet az ezekkel a problémákkal küzdőknek. A leptin segít szabályozni az étvágyat és azt, hogy a szervezet hogyan tárolja az ételt. A leptin szedése segíthet a lipodystrophiában szenvedőknek kevesebb ételt fogyasztani, ami segíthet a cukorbetegség és más problémák kezelésében. A leptin működésének jobb megértése érdekében a kutatók fekvőbeteg-vizsgálatot szeretnének végezni a lipodystrophiában szenvedő emberek leptinkezeléséről.
Célok:
- Annak vizsgálata, hogy a leptinkezelés hogyan befolyásolja a lipodystrophiát.
Jogosultság:
- Lipodystrophiában szenvedő 14 és 70 év közötti egyének.
Tervezés:
- Minden résztvevő 19 napos tartózkodást kap a National Institutes of Health Clinical Centerben. A résztvevők egy csoportját 5 napig tesztelik a leptin szedésének megkezdése előtt. Ezután 2 hétig kapnak leptint, és további vizsgálatokat végeznek. A résztvevők másik csoportja 5 napig lesz teszten, miközben leptint szed. Ezután 2 hétig abbahagyják a leptin szedését, további vizsgálatokat végeznek, majd újra elkezdik szedni a leptint.
- A látogatás során rendszeres vér- és vizeletvizsgálaton vesznek részt a résztvevők. Egyes vérvizsgálatok az inzulinszintet vizsgálják. Néhányan megvizsgálják, hogyan metabolizálja a szervezet a cukrot és a zsírt. Más tesztek ellenőrizni fogják a hormonszinteket, különösen a reproduktív hormonokat.
- A látogatás során a résztvevők 3 különálló napot töltenek egy anyagcserekamrában, egy speciális helyiségben, amely azt méri, mennyi kalóriát használ fel a szervezet. A tartózkodás alatt vizeletmintákat vesznek.
- A résztvevők több testképalkotáson is részt vesznek, beleértve a mágneses rezonancia képalkotást és a testösszetétel vizsgálatot.
- A fizikai aktivitást szobakerékpárral és elektronikus aktivitásmérővel tesztelik.
- A résztvevőknek kérdéseket tesznek fel az éhezésről és a kényelemről a tartózkodás alatt.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Háttér
A leptin egy zsírsejtekből származó hormon, amely a zsírszövetből a test többi része felé küldött jelnek tekinthető, amely hosszú távú tápláltsági állapotra vonatkozó információkat közöl. A lipodystrophiában szenvedő betegeknél másodlagos leptinhiány áll fenn a zsírszövet hiánya miatt, és így természetes modellt jelentenek a leptinhiány és -pótlás emberben gyakorolt hatásainak tanulmányozására. A lipodystrophiában a leptinpótlás javítja az anyagcsere- és endokrin rendellenességeket, beleértve a táplálékfelvétel csökkentését, az inzulinrezisztencia és a cukorbetegség javítását, a méhen kívüli lipid csökkentését és a reprodukció normalizálását. A leptinpótlás által kiváltott energiabevitel-csökkenés valószínűleg felelős a glükóz- és lipid-anyagcsere javulásának egy részéért. A leptinnek az energiabevitel változásaitól független klinikai hatásait és az e hatások hátterében álló mechanizmusokat emberben kevéssé tárták fel.
Cél
A tanulmány elsődleges célja a leptin energiabeviteltől független hatásainak meghatározása lipodystrophiás alanyok energiaanyagcseréjére. Az energia-anyagcsere főbb vizsgálandó aspektusai a következők:
- Lipidanyagcsere, beleértve az éhgyomri lipideket, a lipolízist és a zsírsavforgalmat, valamint az ektopiás lipidraktározást.
- Glükóz anyagcsere, beleértve az éhomi glükózt, az endogén glükóztermelést és az inzulinérzékenységet
- Energiafelhasználás, beleértve a teljes és nyugalmi energiafelhasználást, a vázizomzat munkahatékonyságát és a spontán fizikai aktivitást
Ezenkívül megvizsgálják a leptin endokrin és autonóm funkcióra gyakorolt hatását, beleértve a pajzsmirigy, a gonád és a mellékvese tengelyére gyakorolt hatást, valamint a vérnyomást, a testhőmérsékletet és a pulzusszám változékonyságát.
Mód
Ez egy nem randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat. A lipodystrophiában szenvedő, 14 és 70 év közötti betegek két csoportját vizsgálják: a leptinnel naiv és a leptinnel kezelt betegeket. A kiskorúak csak a leptin naiv karba kerülnek. Minden alany 5 napos testsúlymegtartó diétán lesz stabilizálva (1. periódus). Ezt követően a leptint kivonják a leptinnel kezelt alanyokból, és a leptin kezelést megkezdik a leptinnel kezelt alanyoknál 14 napig (2. periódus). Ugyanazt az izokalorikus diétát folytatják mindkét időszakban, lehetővé téve a leptin hatásainak tanulmányozását az energiabeviteltől függetlenül.
Minden alanyon átesik a metabolikus vizsgálaton a felvételkor, az 1. periódus végén és a 2. periódus alatt, hogy részletes, rövid távú lefolyást készítsenek a leptin beindítása vagy megvonása hatásáról. A 2. periódus végén a leptin kezelést folytatják a leptinnel kezelt alanyoknál, és újraindítják a leptinnel kezelt alanyoknál. Ismételt metabolikus vizsgálatot végeznek 6-12 hónappal a leptin kezdete után a leptin-naiv kohorszban, hogy információt szerezzenek a leptin hosszú távú hatásairól.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
- BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
- 14-70 éves kor (a 18 év alatti gyermekek csak a leptin-naiv csoportba kerülnek be a vizsgálatba
Klinikailag szignifikáns lipodystrophia a 02-DK-0022 protokollban meghatározottak szerint (Long Term Efficacy of Leptin Replacement in the Treatment of Lipodystrophy). A 02-DK-0022 protokollba való beiratkozás vonatkozó kritériumai (összefoglalva):
- A fizikális vizsgálat során a vizsgálatot végző orvos által a normál tartományon kívüli zsírhiányként azonosított lipodystrophia
- A keringő leptin szintje < 12,0 ng/ml nőkben és < 8,0 ng/ml férfiakban
A következő anyagcsere-rendellenességek legalább egyikének jelenléte:
- Cukorbetegség az American Diabetes Association 2007-es kritériumai szerint
- Éhgyomri inzulin >30 mikroE/ml
- Éhgyomri hipertrigliceridémia > 200 mg/dl
Együtt regisztrálva a 02-DK-0022 protokollba, és valamelyik:
- Leptin naiv, és azt tervezi, hogy a jelenlegi vizsgálat során elkezdi a leptin kezelést. Ebben a vizsgálatban a leptin-naiv személyeket úgy határozzuk meg, hogy nem kaptak exogén leptint a vizsgálatban való részvételt megelőző 4 hónapban. Így azok az alanyok, akik korábban kaptak leptinterápiát, abbahagyták és újra akarják kezdeni, jogosultak.
Vagy
- Leptinnel kezelt, ami azt jelenti, hogy az alany stabil dózisú exogén leptint vett be legalább 4 hónapig (csak 18 év feletti felnőttek)
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
Csak leptinnel kezelt alanyokra a következő kizárási kritériumok érvényesek:
- Gyengén kontrollált cukorbetegség a vizsgálatba való belépéskor (hemoglobin A1c nagyobb vagy egyenlő, mint 9%)
- Gyengén kontrollált hipertrigliceridémia a vizsgálatba lépéskor (szérum triglicerid > 800 mg/dl)
- Extrém hipertrigliceridémia leptin előtt (a trigliceridek 2000 mg/dl-nél nagyobbak a leptin-kezelés megkezdésekor)
- Krónikus vagy visszatérő akut hasnyálmirigy-gyulladás (> 1 epizód), vagy egyetlen epizód hasnyálmirigy-gyulladás leptin-kezelés alatt
- A lipáz nagyobb, mint a normál felső határa (491 egység/l) a vizsgálat megkezdésekor
Minden alanyra (leptinnel kezelt és leptinnel nem kezelt) a következő kizárási kritériumok érvényesek:
- Ismert HIV-fertőzés vagy HIV-vel összefüggő lipodystrophia
- Diabéteszes ketoacidózis anamnézisében
- Aktív gyulladásos betegség (pl. dermatomyositis)
- Változás a cukorbetegségben vagy a lipidcsökkentő gyógyszerekben az elmúlt 6 hétben
- Becsült glomeruláris filtrációs sebesség < 30 ml/perc
- Szisztémás glükokortikoidok jelenlegi vagy közelmúltbeli (az elmúlt 2 hét) alkalmazása
- Nem megfelelően kontrollált hypothyreosis (TSH < 0,4 vagy >4 mcIU/L) vagy a pajzsmirigy gyógyszeres kezelésének változása az elmúlt 8 hétben.
- Terhesség vagy szoptatás
- Pszichiátriai rendellenesség, amely akadályozza a kompetenciát vagy a megfelelést
- Bármilyen egészségügyi állapot vagy gyógyszer, amely növeli az alany kockázatát (pl. ischaemiás szívbetegség, dekompenzált májbetegség), vagy amelyek megzavarják a vizsgálati adatok értelmezését (pl. Cushing-szindróma).
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Crossover kiosztás
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Leptin naiv
5 napig vizsgálták metreleptin nélkül, majd 14 napig metreleptin szedése közben
|
Az emberi hormon, a leptin rekombináns analógja
|
|
Kísérleti: On-leptin
A metreleptin szedése alatt 5 napig, majd a metreleptin megvonása alatt 14 napig vizsgálták
|
Az emberi hormon, a leptin rekombináns analógja
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A test teljes inzulinérzékenysége
Időkeret: 1. beavatkozás (5 nap), 2. beavatkozás (14 nap) és hosszú távú követés (6 hónap)
|
A test teljes inzulinérzékenysége (a glükóz ártalmatlanítási sebességeként mérve hiperinzulinemiás, euglikémiás szorítás során)
|
1. beavatkozás (5 nap), 2. beavatkozás (14 nap) és hosszú távú követés (6 hónap)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A máj glükóztermelésének inzulin által közvetített elnyomása
Időkeret: 1. beavatkozás (5 nap), 2. beavatkozás (14 nap) és hosszú távú követés (6 hónap)
|
Máj inzulinérzékenysége (az endogén glükóztermelés elnyomásaként mérve hiperinzulinemiás, euglikémiás szorítás során)
|
1. beavatkozás (5 nap), 2. beavatkozás (14 nap) és hosszú távú követés (6 hónap)
|
|
A palmitát endogén megjelenési aránya
Időkeret: 1. beavatkozás (5 nap), 2. beavatkozás (14 nap) és hosszú távú követés (6 hónap)
|
A palmitát endogén megjelenési sebességét a plazmában mérik.
|
1. beavatkozás (5 nap), 2. beavatkozás (14 nap) és hosszú távú követés (6 hónap)
|
Együttműködők és nyomozók
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Sekizkardes H, Cochran E, Malandrino N, Garg A, Brown RJ. Efficacy of Metreleptin Treatment in Familial Partial Lipodystrophy Due to PPARG vs LMNA Pathogenic Variants. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Aug 1;104(8):3068-3076. doi: 10.1210/jc.2018-02787.
- Brown RJ, Meehan CA, Cochran E, Rother KI, Kleiner DE, Walter M, Gorden P. Effects of Metreleptin in Pediatric Patients With Lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2017 May 1;102(5):1511-1519. doi: 10.1210/jc.2016-3628.
- Meral R, Malandrino N, Walter M, Neidert AH, Muniyappa R, Oral EA, Brown RJ. Endogenous Leptin Concentrations Poorly Predict Metreleptin Response in Patients With Partial Lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Mar 24;107(4):e1739-e1751. doi: 10.1210/clinem/dgab760.
- Ahima RS, Dushay J, Flier SN, Prabakaran D, Flier JS. Leptin accelerates the onset of puberty in normal female mice. J Clin Invest. 1997 Feb 1;99(3):391-5. doi: 10.1172/JCI119172.
- Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, Qu D, Lowell B, Maratos-Flier E, Flier JS. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature. 1996 Jul 18;382(6588):250-2. doi: 10.1038/382250a0.
- Chehab FF, Lim ME, Lu R. Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nat Genet. 1996 Mar;12(3):318-20. doi: 10.1038/ng0396-318.
- Nguyen ML, Sachdev V, Burklow TR, Li W, Startzell M, Auh S, Brown RJ. Leptin Attenuates Cardiac Hypertrophy in Patients With Generalized Lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):e4327-e4339. doi: 10.1210/clinem/dgab499.
- Grover A, Quaye E, Brychta RJ, Christensen J, Startzell MS, Meehan CA, Valencia A, Marshall B, Chen KY, Brown RJ. Leptin Decreases Energy Expenditure Despite Increased Thyroid Hormone in Patients With Lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Sep 27;106(10):e4163-e4178. doi: 10.1210/clinem/dgab269.
- Baykal AP, Parks EJ, Shamburek R, Syed-Abdul MM, Chacko S, Cochran E, Startzell M, Gharib AM, Ouwerkerk R, Abd-Elmoniem KZ, Walter PJ, Walter M, Muniyappa R, Chung ST, Brown RJ. Leptin decreases de novo lipogenesis in patients with lipodystrophy. JCI Insight. 2020 Jul 23;5(14):e137180. doi: 10.1172/jci.insight.137180.
- Sekizkardes H, Chung ST, Chacko S, Haymond MW, Startzell M, Walter M, Walter PJ, Lightbourne M, Brown RJ. Free fatty acid processing diverges in human pathologic insulin resistance conditions. J Clin Invest. 2020 Jul 1;130(7):3592-3602. doi: 10.1172/JCI135431.
- Brown RJ, Valencia A, Startzell M, Cochran E, Walter PJ, Garraffo HM, Cai H, Gharib AM, Ouwerkerk R, Courville AB, Bernstein S, Brychta RJ, Chen KY, Walter M, Auh S, Gorden P. Metreleptin-mediated improvements in insulin sensitivity are independent of food intake in humans with lipodystrophy. J Clin Invest. 2018 Aug 1;128(8):3504-3516. doi: 10.1172/JCI95476. Epub 2018 Jul 16.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 130057
- 13-DK-0057
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .