Vizsgálat az itrakonazol (egy CYP3A4-gátló) AZD9291 farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának felmérésére EGFR-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél. A betegeket azok közül választják ki, akiknek már EGFR TKI gyógyszert írtak fel (például Iressa vagy Tarceva)

A vizsgálatba való bevonáshoz a betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

1. Férfi vagy nő, legalább 18 éves.
2. Az NSCLC szövettani vagy citológiai megerősítő diagnózisa.
3. A betegség progressziójának radiológiai dokumentálása EGFR TKI, pl. gefitinib vagy erlotinib korábbi folyamatos kezelés alatt. Ezenkívül más terápiás irányokat is alkalmazhattak. Minden betegnek dokumentált radiológiai progresszióval kell rendelkeznie a vizsgálatba való felvételt megelőző utolsó kezelés során.
4. Annak megerősítése, hogy a daganat olyan EGFR mutációt tartalmaz, amelyről ismert, hogy összefüggésbe hozható az EGFR TKI érzékenységgel (beleértve a G719X-et, a 19-es exon delécióját, az L858R-t, az L861Q-t).
5. ECOG teljesítmény állapota 0-1, az előző 2 hét során nem romlott.
6. A betegek várható élettartama a szűrés időpontjában becsült ≥12 hét.
7. A fogamzóképes korban lévő nők nem fogamzóképes állapotának bizonyítéka, vagy posztmenopauzális állapot: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, amelyet az A rész 1. napján a kezelés előtt megerősítettek, vagy posztmenopauzális állapot. A nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképesek, vagy a szűrés során a következő kritériumok egyikének teljesítésével bizonyítottnak kell lenniük a nem fogamzóképes korban: posztmenopauzális meghatározott 50 évesnél idősebb és amenorrhoeás legalább 12 hónapig az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően; az 50 év alatti nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és az LH- és FSH-szintjük a menopauza utáni tartományban van az intézményben; irreverzibilis, méheltávolítással, kétoldali petefészekeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával végzett műtéti sterilizáció dokumentálása, de nem a petevezeték lekötése.
8. A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás, azaz az óvszer használatára az utolsó vizsgálati gyógyszer bevételét követő 6 hónapig.

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban IP-vel az elmúlt 14 napban (vagy hosszabb ideig az alkalmazott szerek meghatározott jellemzőitől függően).
2. Kezelés a következők bármelyikével: Kezelés EGFR TKI-vel a vizsgálati kezelés első adagjának 8 nap alatt vagy körülbelül ötszörös felezési idővel, attól függően, hogy melyik a hosszabb; Bármilyen citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szer vagy egyéb rákellenes gyógyszer a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül; Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) az első adag beadását követő 4 héten belül; A vizsgálati kezelés első dózisát követő 1 héten belül palliációs célú korlátozott sugárzónás sugárterápia, kivéve azokat a betegeket, akik a csontvelő több mint 30%-át érintik, vagy széles sugárteret kapnak, amelyet 4 héten belül be kell fejezni. a vizsgálati kezelés első adagja; Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket kapnak (vagy nem tudják abbahagyni a vizsgálati kezelés első adagja előtt), amelyekről ismert, hogy a CYP2C8 és a CYP3A4 erős inhibitorai (legalább 1 héttel korábban) és a CYP3A4 erős induktorai (legalább 3 héttel). előzetes). Minden betegnek meg kell próbálnia elkerülni a gyógyszerek, gyógynövény-kiegészítők egyidejű használatát és/vagy olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyek ismerten indukálják/gátló hatásúak a CYP3A4-re, CYP2C8-ra és/vagy CYP1A2-re.
3. Bármilyen, a korábbi kezelésből eredő megoldatlan toxicitás, amely a vizsgálati kezelés megkezdésekor a CTCAE 1. fokozatnál nagyobb, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú, korábbi platinaterápiával összefüggő neuropátia.
4. Grapefruit, grapefruitlé, sevillai narancs, sevillai narancslekvár vagy egyéb grapefruitot vagy sevillai narancsot tartalmazó termékek fogyasztása az IP első beadásától számított 7 napon belül az A. rész végéig.
5. Gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, stabilak és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig.
6. Bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre utaló bizonyíték, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást és az aktív vérzéses diatézist, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos a beteg számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását, vagy aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t, hepatitist. C és humán immundeficiencia vírus (HIV). A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.
7. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervfunkció, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol: ANC <1,5 x 10^9/L; Thrombocytaszám <100 x 10^9/L; Hemoglobin <90 g/l; Az ALT > az intézményi ULN 2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy >5-szöröse az intézményi ULN-nek májmetasztázisok jelenlétében; AST >2,5-szerese az intézményi ULN-nek, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy >5-szöröse az intézményi ULN-nek májmetasztázisok jelenlétében; Összbilirubin >1,5-szerese az intézményi ULN-nek, ha nincs májmetasztázis, vagy >3-szorosa az intézményi ULN-nek dokumentált Gilbert-szindróma vagy májmetasztázisok jelenlétében; Kreatinin > 1,5 x intézményi ULN egyidejűleg kreatinin clearance <50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlettel mérve vagy kiszámítva); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin >1,5-szerese az intézményi felső határértéknek.
8. A következő szívkritériumok bármelyike: Az átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum a szívfrekvenciával korrigált Fridericia-féle korrekciós faktor (QTcF) alkalmazásával >450 msec, 3 EKG-ból; Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum >250 msec; Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejű gyógyszer, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QT-időt intervallum.
9. Betegek, akik nem képesek lenyelni a szájon át szedett gyógyszert, vagy olyan GI-zavarban szenvedő betegek, vagy jelentős GI-reszekció esetén, amely valószínűleg befolyásolja az AZD9291 felszívódását.
10. Intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív ILD bármilyen jele.
11. Szoptató nők.
12. Az AZD9291-gyel vagy az itrankonazollal vagy bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.

12. Itrakonazollal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt gyógyszerek (beleértve, de nem kizárólagosan): ciszaprid, orális midazolám, nizoldipin, pimozid, kinidin, dofetilid, triazolam, levacetil-metadol (levometadil), 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koen A CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA)-reduktáz gátlók, mint például a lovasztatin és a szimvasztatin, a CYP3A4 által metabolizált ergot alkaloidok, mint a dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin és metilergometrin (metilergonovin).

13. Választható genetikai kutatáshoz: Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy nem leukocita depletált teljes vérátömlesztés a mintavételt követő 120 napon belül.