Исследование по оценке влияния итраконазола (ингибитора CYP3A4) на фармакокинетику AZD9291 у пациентов с EGFR-положительным немелкоклеточным раком легкого. Пациенты будут выбраны из числа тех, кому уже были назначены препараты ИТК EGFR (такие как Iressa или Tarceva)

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать следующим критериям:

1. Мужчина или женщина, возраст не менее 18 лет.
2. Гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза НМРЛ.
3. Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания во время предшествующего непрерывного лечения ИТК EGFR, например, гефитиниба или эрлотиниба. Кроме того, могут быть назначены другие линии терапии. У всех пациентов должно быть задокументировано рентгенологическое прогрессирование после последнего лечения до включения в исследование.
4. Подтверждение того, что опухоль содержит мутацию EGFR, которая, как известно, связана с чувствительностью к TKI EGFR (включая G719X, делецию экзона 19, L858R, L861Q).
5. Показатели ECOG 0-1 без ухудшения за предыдущие 2 недели.
6. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥12 недель по оценке на момент скрининга.
7. Доказательства недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом или постменопаузальный статус: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения, подтвержденный до начала лечения в 1-й день Части А, или постменопаузальный статус. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге: постменопаузальное определение в возрасте старше 50 лет и при аменорее в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств; женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения; документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
8. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т. е. презервативы, в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с ИП в течение последних 14 дней (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых агентов).
2. Лечение любым из следующих способов: лечение ИТК EGFR в течение 8 дней или примерно в 5 раз больше периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, от первой дозы исследуемого препарата; Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты в/в течение 14 дней после первой дозы исследуемого лечения; Крупная хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы; Лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 1 недели после первой дозы исследуемого лечения, за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или с широким полем облучения, которое должно быть завершено в течение 4 недель. первой дозы исследуемого препарата; Пациенты, которые в настоящее время получают (или не могут прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, известные как мощные ингибиторы CYP2C8 и CYP3A4 (по крайней мере за 1 неделю) и мощные индукторы CYP3A4 (по крайней мере за 3 недели). прежний). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известным индуцирующим/ингибирующим действием на CYP3A4, CYP2C8 и/или CYP1A2.
3. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2 степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией платиной.
4. Любой прием грейпфрутов, грейпфрутового сока, апельсинов Севильи, мармелада Севильи или других продуктов, содержащих грейпфруты или апельсины Севильи, в течение 7 дней после первого введения ИП до окончания Части А.
5. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения, стабильного состояния и отсутствия необходимости приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
7. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей: ANC <1,5 x 10^9/л; Количество тромбоцитов <100 x 10^9/л; Гемоглобин <90 г/л; АЛТ >2,5 x ВГН учреждения при отсутствии видимых метастазов в печени или >5 x ВГН учреждения при наличии метастазов в печени; АСТ >2,5 x ВГН учреждения при отсутствии видимых метастазов в печени или >5 x ВГН учреждения при наличии метастазов в печени; Общий билирубин >1,5 x ВГН в учреждениях при отсутствии метастазов в печени или >3 x ВГН в учреждениях при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера или метастазов в печени; Уровень креатинина >1,5 x ВГН в учреждениях одновременно с клиренсом креатинина <50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин >1,5 x ВГН учреждения.
8. Любой из следующих кардиологических критериев: средний скорректированный интервал QT в покое, скорректированный на частоту сердечных сокращений с использованием поправочного коэффициента Фридериции (QTcF)> 450 мс, полученный из 3 ЭКГ; Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс; Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервал QT. интервал.
9. Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты, или пациенты с желудочно-кишечными расстройствами или значительной резекцией ЖКТ, могут препятствовать всасыванию AZD9291.
10. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированного ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
11. Женщины, кормящие грудью.
12. Пациенты с известной гиперчувствительностью к AZD9291 или итранконазолу или любому из их вспомогательных веществ.

12. Сопутствующие препараты, противопоказанные к применению с итраконазолом (включая, но не ограничиваясь): цизаприд, пероральный мидазолам, нисолдипин, пимозид, хинидин, дофетилид, триазолам, левацетилметадол (левометадил), 3-гидрокси-3-метил-глутарил кофермент А ( Ингибиторы HMG-CoA)-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин, алкалоиды спорыньи, метаболизируемые CYP3A4, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин).

13. Для необязательного генетического исследования: Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней после сбора образца.