Tutkimus itrakonatsolin (CYP3A4:n estäjä) vaikutuksen arvioimiseksi AZD9291:n farmakokinetiikkaan potilailla, joilla on EGFR-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat valitaan niistä, joille on jo määrätty EGFR TKI -lääke (esim. Iressa tai Tarceva)

Tutkimukseen osallistumista varten potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

1. Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias.
2. NSCLC:n histologinen tai sytologinen vahvistusdiagnoosi.
3. Radiologinen dokumentaatio taudin etenemisestä aiemman jatkuvan EGFR-TKI-hoidon aikana, esim. gefitinibi tai erlotinibi. Lisäksi on voitu antaa muita hoitomuotoja. Kaikilla potilailla on oltava dokumentoitu radiologinen eteneminen viimeisen hoidon aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
4. Vahvistus siitä, että kasvaimessa on EGFR-mutaatio, jonka tiedetään liittyvän EGFR TKI -herkkyyteen (mukaan lukien G719X, eksonin 19 deleetio, L858R, L861Q).
5. ECOG-suorituskykytila ​​0-1 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana.
6. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥12 viikkoa seulontahetkellä arvioiden mukaan.
7. Todisteet hedelmättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille tai postmenopausaaliselle tilalle: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta, vahvistettu ennen hoitoa osan A päivänä 1 tai postmenopausaalinen tila. Naisten tulee käyttää asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät voi tulla raskaaksi täyttämällä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä: postmenopausaalinen määritelty yli 50 vuoden ikäisiä ja amenorreoisia vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos LH- ja FSH-tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella; dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidomalla.
8. Miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä eli kondomia 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen ottamisen jälkeen.

Potilaiden ei tule osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen IP-tutkimuksella viimeisen 14 päivän aikana (tai pidemmäksi ajaksi käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista riippuen).
2. Hoito jollakin seuraavista: Hoito EGFR TKI:llä 8 päivässä tai noin 5-kertainen puoliintumisaika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta sen mukaan, kumpi on pidempi; Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia, tutkimusaineet tai muut syöpälääkkeet 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta; Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten avaamista) 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta; Sädehoitoa rajoitetulla säteilykentällä lievittäväksi 1 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat säteilyä yli 30 %:iin luuytimestä tai joilla on laaja säteilykenttä, joka on saatava päätökseen 4 viikon kuluessa tutkimushoidon ensimmäisestä annoksesta; Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP2C8:n ja CYP3A4:n estäjiä (vähintään 1 viikko ennen) ja voimakkaita CYP3A4:n indusoijia (vähintään 3 viikkoa) ennen). Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäravinteiden käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti CYP3A4-, CYP2C8- ja/tai CYP1A2-entsyymejä indusoivia/estäviä vaikutuksia.
3. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 tutkimushoidon aloittamishetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2, aikaisempaan platinahoitoon liittyvää neuropatiaa.
4. Kaikki greippien, greippimehun, Sevillan appelsiinien, Sevillan appelsiinimarmeladin tai muiden greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävien tuotteiden nauttiminen 7 päivän kuluessa IP:n ensimmäisestä annostelusta osan A loppuun asti.
5. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, stabiileja eivätkä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
6. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan tutkimukseen osallistumisen epätoivottavaksi tai jotka vaarantaisivat protokollan noudattamisen, tai aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
7. Riittämätön luuydinreservi tai elimen toiminta, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista: ANC <1,5 x 10^9/l; Verihiutaleiden määrä <100 x 10^9/l; Hemoglobiini <90 g/l; ALAT > 2,5 x laitoksen ULN, jos ei osoitettavissa olevia maksametastaaseja, tai > 5 x laitoksen ULN maksametastaasien esiintyessä; ASAT > 2,5 x laitoksen ULN, jos ei osoitettavissa maksametastaaseja, tai > 5 x laitoksen ULN maksametastaasien läsnä ollessa; Kokonaisbilirubiini > 1,5 x laitoksen ULN, jos ei maksametastaaseja tai > 3 x laitoksen ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän tai maksametastaasien läsnä ollessa; Kreatiniini > 1,5 x laitoksen ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 x laitoksen ULN.
8. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä: Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan käyttämällä Friderician korjauskerrointa (QTcF) >450 ms, saatu 3 EKG:sta; Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli >250 ms; Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa intervalli.
9. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkitystä, tai potilaat, joilla on maha-suolikanavan häiriöitä tai merkittävä maha-suolikanavan resektio, joka todennäköisesti häiritsee AZD9291:n imeytymistä.
10. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä.
11. Naiset, jotka imettävät.
12. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä AZD9291:lle tai itrankonatsolille tai jollekin niiden apuaineelle.

12. Samanaikaiset lääkkeet, jotka ovat vasta-aiheisia itrakonatsolin kanssa (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta): sisapridi, oraalinen midatsolaami, nisoldipiini, pimotsidi, kinidiini, dofetilidi, triatsolaami, levasetyylimetadoli (levometadyyli), 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyyliglutaryyli CYP3A4:n kautta metaboloituvat HMG-CoA)-reduktaasin estäjät, kuten lovastatiini ja simvastatiini, CYP3A4:n kautta metaboloituvat torajyväalkaloidit, kuten dihydroergotamiini, ergometriini (ergonoviini), ergotamiini ja metyyliergometriini (metyyliergonoviini).

13. Valinnainen geneettinen tutkimus: Aiempi allogeeninen luuydinsiirto tai ei-leukosyyttinen kokoverensiirto 120 päivän sisällä näytteenoton jälkeen.