Badanie oceniające wpływ itrakonazolu (inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę AZD9291 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z dodatnim wynikiem EGFR. Pacjenci zostaną wybrani spośród tych, którym już przepisano lek EGFR TKI (taki jak Iressa lub Tarceva)

W celu włączenia do badania pacjenci powinni spełniać następujące kryteria:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku co najmniej 18 lat.
2. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie rozpoznania NSCLC.
3. Dokumentacja radiologiczna progresji choroby podczas wcześniejszego ciągłego leczenia TKI EGFR, np. gefitynibem lub erlotynibem. Ponadto mogły zostać podane inne linie terapii. Przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję radiologiczną podczas ostatniego zastosowanego leczenia.
4. Potwierdzenie, że guz zawiera mutację EGFR, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością EGFR na TKI (w tym G719X, delecja eksonu 19, L858R, L861Q).
5. Stan sprawności wg ECOG 0-1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni.
6. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni, jak oszacowano w momencie badania przesiewowego.
7. Dowód niezdolności do zajścia w ciążę w przypadku kobiet w wieku rozrodczym lub kobiet po menopauzie: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem w dniu 1 części A lub stan po menopauzie. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych: okres pomenopauzalny zdefiniowany w wieku powyżej 50 lat i braku miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych; kobiety w wieku poniżej 50 lat zostałyby uznane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziom LH i FSH mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji; udokumentowanie nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie podwiązanie jajowodów.
8. Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania barierowej metody antykoncepcji, tj. prezerwatyw, przez okres 6 miesięcy od przyjęcia ostatniego badanego leku.

Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z IP w ciągu ostatnich 14 dni (lub dłuższy okres w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków).
2. Leczenie dowolnym z poniższych: Leczenie TKI EGFR w ciągu 8 dni lub około 5-krotnie dłuższym okresem półtrwania pierwszej dawki badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy; Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna, środki badane lub inne leki przeciwnowotworowe w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku; Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki; Radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących promieniowanie do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania, które należy zakończyć w ciągu 4 tygodni pierwszej dawki badanego leku; Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP2C8 i CYP3A4 (co najmniej 1 tydzień wcześniej) oraz silnymi induktorami CYP3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej) wcześniejszy). Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym/hamującym CYP3A4, CYP2C8 i (lub) CYP1A2.
3. Wszelkie nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią, większe niż stopnia 1. według CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2., związanej z wcześniejszą terapią platyną.
4. Jakiekolwiek spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego, pomarańczy sewilskich, marmolady z pomarańczy sewilskiej lub innych produktów zawierających grejpfruta lub pomarańcze sewilskie w ciągu 7 dni od pierwszego podania OD do końca części A.
5. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
7. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którąkolwiek z następujących wartości laboratoryjnych: ANC <1,5 x 10^9/L; liczba płytek krwi <100 x 10^9/l; Hemoglobina <90 g/l; AlAT >2,5 x GGN w danej placówce, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 x GGN w placówce, w przypadku obecności przerzutów do wątroby; AspAT >2,5 x GGN w placówce, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 x GGN w placówce, jeśli występują przerzuty do wątroby; Bilirubina całkowita >1,5 x GGN w placówce, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub >3 x GGN w placówce, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta lub przerzuty do wątroby; kreatynina >1,5 x ULN w placówce jednocześnie z klirensem kreatyniny <50 ml/min (mierzonym lub obliczanym za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny jest >1,5 x ULN w placówce.
8. Dowolne z następujących kryteriów kardiologicznych: Średni spoczynkowy odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu współczynnika korekcji Fridericii (QTcF) > 450 ms, uzyskany z 3 EKG; Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, odstęp PR >250 ms; Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. interwał.
9. Pacjenci niezdolni do połykania leków doustnych lub pacjenci z zaburzeniami przewodu pokarmowego lub znaczna resekcja przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie AZD9291.
10. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc (ILD), polekowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej ILD.
11. Kobiety karmiące piersią.
12. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na AZD9291 lub irankonazol lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

12. Leki przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z itrakonazolem (w tym między innymi): cyzapryd, doustny midazolam, nisoldypina, pimozyd, chinidyna, dofetylid, triazolam, levacetylometadol (lewometadyl), 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzym A ( HMG-CoA)- inhibitory reduktazy metabolizowane przez CYP3A4, takie jak lowastatyna i symwastatyna, alkaloidy sporyszu metabolizowane przez CYP3A4, takie jak dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina i metyloergometryna (metyloergonowina).

13. W przypadku opcjonalnych badań genetycznych: poprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od pobrania próbki.