Az MSC2490484A, egy DNS-függő protein kináz gátló 1. fázisú vizsgálata sugárterápiával kombinálva

Bevételi kritériumok:

• fázis Ia rész: előrehaladott szolid daganatok vagy áttétek, beleértve a fej-nyaki régióban vagy a mellkasban lokalizált limfómát, frakcionált palliatív RT indikációval (A kar); vagy korábban nem kezelt SCCHN, amely alkalmas frakcionált, gyógyító szándékú RT-re egyidejű ciszplatinnal (B kar)
• Ib. fázis: kezelésben nem részesült III. A/B. stádiumú NSCLC, amely nem alkalmas sebészeti reszekcióra vagy egyidejű kemoradiációra (A kar kiterjesztési kohorsz), vagy naiv SCCHN, amely alkalmas frakcionált, gyógyító szándékú RT-re egyidejű ciszplatinnal (B kar expanziós kohorsz)
• Kiegészítő cPoP rész: minden olyan daganat, amelyben legalább 2 (szub)kután daganat/áttét van, amelyek egymástól legalább 2 cm-re vannak, és amelyek még nem részesültek RT-ben, és nagy dózisú palliatív RT javallata
• Az archív tumoranyag elérhetősége blokkként vagy tárgylemezként (Ia és Ib fázis). Ha nem áll rendelkezésre archív anyag, akkor friss biopsziát kell venni
• Hajlandó a tumorbiopsziák összegyűjtése az Ancillary cPoP-ben
• A RECIST v1.1 által mérhető vagy értékelhető betegség (nem szükséges a vizsgálat kiegészítő cPoP-részéhez)
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítményállapota (ECOG PS) ≤ 1
• Várható élettartam ≥ 3 hónap (Ia fázis, A kar) vagy ≥ 6 hónap (Ia fázis, B kar és Ib fázis)
• A fogamzóképes korú női alanyoknak és a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiaknak hajlandónak kell lenniük a terhesség elkerülésére.

Kizárási kritériumok:

• Kemoterápia, immunterápia, hormonterápia, biológiai terápia vagy bármely más rákellenes terápia vagy vizsgálati gyógyszerkészítmény (IMP) az első kísérleti gyógyszer bevételét követő 28 napon belül az Ia fázisú alanyok esetében, és bármely korábbi terápia az Ib fázisú alanyoknál. Azon alanyok esetében, akiknél a fej és a nyak régiójában vagy a mellkasban lokalizált, gyorsan növekvő daganata van, és a kezelőorvos nem tud 28 napot várni, a felvételre akkor kerülhet sor, ha a korábbi kezelésből nincs maradék toxicitás (maximum CTCAE 1. fokozat).
• RT előtt ugyanabban a régióban 12 hónapon belül (Ia fázis, A kar; fej-nyaki régióban vagy mellkasban lokalizált daganatos alanyok) vagy bármikor korábban (Ia fázis, B kar; kezelésben még nem részesült SCCHN-ben és Ib fázisban szenvedő alanyok III A/B stádiumú NSCLC vagy SCCHN kezelésben még nem részesült alanyok)
• Kiterjedt előzetes RT a csontvelő-tartalék ≥30%-án, a vizsgáló megítélése szerint, vagy korábbi csontvelő/őssejt-transzplantáció a vizsgálat megkezdése előtt 5 éven belül.

• Gyenge létfontosságú szervi funkciók, amelyek a következők:

  • Csontvelő-károsodás, amit a hemoglobin <10,0 g/dl, a neutrofilszám <1,0 × 109/l, a vérlemezkék <100 × 109/l igazolnak
  • Vesekárosodás, amelyet a szérum kreatinin > 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) bizonyít
  • Májműködési rendellenesség, amelyet a teljes bilirubin > 1,5 × ULN vagy aszpartát aminotranszferáz (AST)/alanin aminotranszferáz (ALT) > 2,5 × ULN határozza meg (kivéve a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél az AST/ALT > 5 × ULN lehet)
• Nyelési nehézség, felszívódási zavar vagy egyéb krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, vagy olyan állapotok, amelyek akadályozhatják az IMP megfelelőségét és/vagy felszívódását, perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) csövek használata
• Jelentős szívvezetési rendellenességek, beleértve az anamnézisben szereplő hosszú QTc-szindrómát és/vagy pacemakert, vagy károsodott kardiovaszkuláris funkciót, mint például a New York Heart Association osztályozási pontszáma >2.
• Azok az alanyok, akik jelenleg olyan gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket kapnak (vagy nem tudják abbahagyni a kísérleti gyógyszer első adagjának beadása előtt), amelyekről ismert, hogy a citokróm P450 (CYP)3A vagy CYP2C19 erős inhibitorai (legalább 1 héttel korábban abba kell hagyni), A CYP3A vagy CYP2C19 (legalább 3 héttel korábban le kell állítani), vagy a főként CYP3A által metabolizált, szűk terápiás indexű gyógyszerek (legalább egy nappal korábban le kell állítani).
• Olyan alanyok, akik jelenleg H2-blokkolót vagy protonpumpa-gátlót kapnak (vagy nem tudják abbahagyni legalább 5 nappal az első kezelés előtt).
• Ha a tervezett sugárzási mező a nyelőcső bármely részét magában foglalja, és az alanynál fennálló oesophagitis tünetei vannak, az alany nem jogosult, kivéve, ha a nyelőcső endoszkópia kizárja a nyelőcsőgyulladás jelenlétét
• Azok az alanyok, akiknél a nyelőcső teljes térfogatának több mint 10%-a kapja az előírt RT-dózis több mint 50%-át

Fő kizárási kritériumok a Kiegészítő klinikai bizonyítási elvhez:

• Nyelési nehézség, felszívódási zavar vagy egyéb krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, vagy olyan állapotok, amelyek akadályozhatják az IMP megfelelőségét és/vagy felszívódását
• Bármilyen más jelentős egészségügyi betegség anamnézisében, mint például nagy gyomor- vagy vékonybélműtét, jelentős mennyiségű ascites vagy pleurális folyadékgyülem nemrégiben történő elvezetése (a vizsgáló megítélése szerint), vagy olyan pszichiátriai állapot, amely ronthatja az alany jólétét vagy kizárhatja a vizsgálatban való teljes részvételt. próba
• Azoknak az alanyoknak, akik jelenleg olyan gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket kapnak (vagy nem tudják abbahagyni a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt), amelyekről ismert, hogy a CYP3A vagy CYP2C19 erős inhibitorai, legalább 1 héttel az MSC2490484A bevétele előtt abba kell hagyniuk a kezelést. A CYP3A vagy CYP2C19 erős induktorát kapó alanyoknak legalább 3 héttel az MSC2490484A bevétele előtt abba kell hagyniuk. Azoknak, akik főként CYP3A által metabolizált, a vizsgáló által megítélt szűk terápiás indexű gyógyszereket kapnak (és a szponzorral folytatott opcionális konzultációt követően) az MSC2490484A bevétele előtt legalább egy nappal abba kell hagyniuk.