HDAC-inhibitor Vorinostat rezisztens BRAF V600 mutált fejlett melanomában

Bevételi kritériumok:

1. Előrehaladott melanoma szövettani bizonyítéka BRAF V600 mutációval;
2. A betegség előrehaladása a RECIST 1.1 szerint BRAFi-kezelés alatt, mint például vemurafenib vagy dabrafenib; vagy BRAF- és MEK-inhibitorok kombinációja, például trametinib és dabrafenib;
3. Korábbi dokumentált válasz (részleges vagy teljes) legalább 4 hétig a BRAFi és/vagy BRAFi+MEKi kezelésre;

4. A BRAFi és/vagy a BRAFi+MEKi kezelés abbahagyása után legfeljebb 1 héten belül kezdje el a vorinosztát kezelést.

   A BRAFi és/vagy a BRAFi+MEKi a progresszió után is folytatható, hogy elegendő idő álljon rendelkezésre az alapállapot-értékelések elvégzéséhez;

5. Életkor ≥ 18 év;
6. Képes és hajlandó írásos, tájékozott beleegyezést adni;
7. A WHO teljesítményállapota 0, 1 vagy 2;
8. Képes és hajlandó vérmintát venni PK és PD elemzéshez;
9. Várható élettartam ≥ 3 hónap, amely lehetővé teszi a toxicitás értékelésének és a daganatellenes aktivitás megfelelő nyomon követését;
10. Értékelhető betegség a RECIST 1.1 szerint;

11. Minimálisan elfogadható biztonsági laboratóriumi értékek

    • ANC ≥ 1,5 x 109 /L
    • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109 /L
    • Hemoglobin ≥ 6,0 mmol/L
    • A májfunkció meghatározása szerint a szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT és ASAT ≤ 2,5 x ULN, vagy májmetasztázisok esetén ALAT és ASAT ≤ 5 x ULN
    • Vesefunkció meghatározása szerint a szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet vagy MDRD alapján).
12. Negatív terhességi teszt (vizelet/szérum) a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül fogamzóképes nőbetegeknél;
13. Képes és hajlandó friss szövettani tumormintavételre a vorinosztát megkezdése előtt, a kezelés után és a progresszió után.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés, kivéve a BRAFi-t és a MEKi-t, az első adag vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül; vagy 21 nap standard kemoterápia és immunterápia esetén;
2. Olyan betegek, akik korábban vorinosztáttal vagy más HDAC-gátlóval kezeltek;
3. Leptomeningealis betegség;
4. Tünetekkel járó agyi metasztázis. Az állapot miatt korábban kezelt vagy nem kezelt és/vagy kortikoszteroid-terápia hiányában tünetmentes betegek jelentkezhetnek. A betegek nem kaphatnak enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket vagy kortikoszteroidokat;
5. A melanoma klinikai progressziója a BRAFi vagy BRAFi/MEKi abbahagyásának első hetében;
6. terhes vagy szoptató nő;
7. Megbízhatatlan fogamzásgátló módszerek. A vizsgálatba bevont férfiaknak és nőknek egyaránt meg kell állapodniuk abban, hogy megbízható fogamzásgátló módszert alkalmaznak a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig (megfelelő fogamzásgátló módszerek: orális vagy injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek, óvszer, sterilizálás, egyéb akadály fogamzásgátló intézkedések lehetőleg óvszerrel kombinálva, valódi absztinencia);
8. Sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző utolsó 4 héten belül; kivéve 1x8 szürke a fájdalom csillapítására;
9. Nem kontrollált fertőző betegség vagy ismert humán immunhiány vírus HIV-1 vagy HIV-2 típusú betegek;
10. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében hepatitis B vagy C szerepel;
11. Legutóbbi szívinfarktus (< 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer első adagja beadása előtt) vagy instabil angina;