HDAC-remmer Vorinostat in resistent BRAF V600 gemuteerd gevorderd melanoom

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bewijs van gevorderd melanoom met BRAF V600-mutatie;
2. Voortgang van de ziekte, volgens RECIST 1.1, tijdens behandeling met BRAFi, zoals vemurafenib of dabrafenib; of een combinatie van BRAF- en MEK-remmers, zoals trametinib en dabrafenib;
3. Eerder gedocumenteerde respons (gedeeltelijk of volledig) gedurende ten minste 4 weken op behandeling met BRAFi en/of BRAFi+MEKi;

4. Begin met de behandeling met vorinostat binnen maximaal 1 week na stopzetting van BRAFi en/of BRAFi+MEKi.

   De BRAFi en/of BRAFi+MEKi kan worden voortgezet na progressie om voldoende tijd te hebben om basisbeoordelingen uit te voeren;

5. Leeftijd ≥ 18 jaar;
6. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven;
7. WHO-prestatiestatus van 0, 1 of 2;
8. In staat en bereid om bloedafnames te ondergaan voor PK- en PD-analyse;
9. Levensverwachting ≥ 3 maanden waardoor adequate follow-up van toxiciteitsevaluatie en antitumoractiviteit mogelijk is;
10. Evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1;

11. Minimaal aanvaardbare veiligheidslaboratoriumwaarden

    • ANC van ≥ 1,5 x 109 /L
    • Aantal bloedplaatjes van ≥ 100 x 109 /L
    • Hemoglobine ≥ 6,0 mmol/L
    • Leverfunctie zoals gedefinieerd door serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN, ALAT en ASAT ≤ 2,5 x ULN, of in het geval van levermetastasen ALAT en ASAT ≤ 5 x ULN
    • Nierfunctie zoals gedefinieerd door serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule of MDRD).
12. Negatieve zwangerschapstest (urine/serum) binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden;
13. In staat en bereid om nieuwe histologische tumormonsters te nemen voorafgaand aan de start, na behandeling en bij progressie van vorinostat.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen, behalve BRAFi en MEKi, binnen 28 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; of 21 dagen voor standaardchemotherapie en immunotherapie;
2. Patiënten die eerder zijn behandeld met vorinostat of andere HDAC-remmers;
3. Leptomeningeale ziekte;
4. Symptomatische hersenmetastasen. Patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld voor de aandoening en/of die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïdtherapie, mogen zich inschrijven. Patiënten mogen geen enzymopwekkende anti-epileptica of corticosteroïden krijgen;
5. Klinische progressie van melanoom in de eerste week van stopzetting van BRAFi of BRAFi/MEKi;
6. Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft;
7. Onbetrouwbare anticonceptiemethoden. Zowel mannen als vrouwen die deelnemen aan dit onderzoek moeten ermee instemmen om vanaf de screening tot 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken (adequate anticonceptiemethoden zijn: orale of geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden, condoom, sterilisatie, andere barrièremiddelen). anticonceptiemaatregelen bij voorkeur in combinatie met condooms, echte onthouding);
8. Radiotherapie in de laatste 4 weken voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; behalve 1x8 Gray voor pijnstilling;
9. Ongecontroleerde infectieziekte of bekende HIV-1- of HIV-2-type patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus;
10. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of C;
11. Recent myocardinfarct (< 6 maanden voor ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie) of instabiele angina pectoris;